電圧依存性アニオンチャネル

電位依存性アニオンチャネル、またはミトコンドリアポリンは、ミトコンドリア外膜に存在するポリンイオンチャネルの一種である。^{[ 1 ] [ 2 ]}このチャネルが細胞表面膜に発現しているかどうかについては議論がある。^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

真核生物のミトコンドリア外膜の主要タンパク質であるこのタンパク質は、小さな親水性分子の一般的な拡散孔として機能する電圧依存性陰イオン選択性チャネル（VDAC）を形成します。 ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}このチャネルは、膜電位が低いかゼロの場合に開いたコンフォメーションをとり、30～40 mVを超える電位では閉じたコンフォメーションをとります。^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} VDACは、ミトコンドリアと細胞質の間でのイオンと分子の交換を促進し、他のタンパク質や小分子との相互作用によって調節されます。^{[ 13 ]}

このタンパク質は約280個のアミノ酸からなり、ミトコンドリア外膜を貫通するベータバレルを形成する。 ^{[ 14 ] [ 15 ]}

1976年の発見以来、VDACタンパク質の機能と構造に関する広範な解析が行われてきた。その結果、ポアの顕著な特徴が明らかになった。平面脂質二重膜に再構成すると、陰イオン選択性の高伝導状態（代謝物フラックスが高い）と陽イオン選択性の低伝導状態（代謝物の通過が制限される）との間で、電圧依存的な切り替えが生じるのである。

最初に発見されてから30年以上経った2008年に、VDAC-1の3つの独立した構造プロジェクトが完了しました。最初のプロジェクトは多次元NMR分光法によって解決されました。2番目のプロジェクトは結晶学的データを使用したハイブリッドアプローチを適用しました。3番目のプロジェクトは、X線結晶学的手法によって決定されたマウスVDAC-1結晶に関するものでした。VDAC-1の3D構造に関する3つのプロジェクトは、多くの構造的特徴を明らかにしました。まず、VDAC-1は奇数本のストランドを持つ外膜βバレルタンパク質の新しい構造クラスを表しています。もう1つの側面は、残基E73の負に帯電した側鎖が疎水性の膜環境に向かって配向していることです。3つの異なる研究室によって異なる実験ソースで得られた19ストランドの3D構造は、天然膜ソースからのEMおよびAFMデータと一致し、VDAC-1の生物学的に関連する状態を表しています。^{[ 13 ]}

膜電位が 30 mV (正または負) を超えると、VDAC は閉状態になり、電圧がこの閾値を下回ると開状態に移行します。どちらの状態でも単純な塩の通過は可能ですが、VDAC は有機アニオンに対してはるかに厳格であり、ほとんどの代謝物はこのカテゴリーに属します。^{[ 16 ]}電圧変化とタンパク質内の構造変化を連動させる正確なメカニズムはまだ解明されていませんが、Thomas らの研究によると、タンパク質が閉形態に移行すると、電圧変化によってチャネルからタンパク質の大部分が除去され、有効孔半径が減少することが示唆されています。^{[ 17 ]}いくつかのリジン残基と Glu-152 は、タンパク質内の特に重要なセンサー残基として関与していることが示唆されています。^{[ 18 ]}

電位依存性イオンチャネルは、ミトコンドリア外膜を介した代謝およびエネルギーの流れの調節において重要な役割を果たします。ATP 、ADP、ピルビン酸、リンゴ酸、およびその他の代謝物の輸送に関与しており、代謝経路の酵素と広範にコミュニケーションをとっています。^{[ 16 ]} ATP依存性細胞質酵素であるヘキソキナーゼ、グルコキナーゼ、グリセロールキナーゼ、およびミトコンドリア酵素であるクレアチンキナーゼはすべて、VDACに結合することがわかっています。この結合により、これらの酵素はミトコンドリアから放出されたATPに近接します。特に、ヘキソキナーゼの結合は、解糖系と酸化的リン酸化のカップリングにおいて重要な役割を果たしていると考えられています。^{[ 17 ]}さらに、VDACはミトコンドリア内外へのCa2 ⁺輸送の重要な調節因子です。 Ca ^2+はピルビン酸デヒドロゲナーゼやイソクエン酸デヒドロゲナーゼなどの代謝酵素の補因子であるため、エネルギー産生と恒常性の両方がVDACのCa ²⁺透過性によって影響を受ける。^{[ 19 ]}

VDACはアポトーシスにも関与することが示されている。^{[ 20 ]}アポトーシス中、VDACはミトコンドリア透過性遷移孔を修飾し、シトクロムcなどのアポトーシス誘導因子を放出する。しかし、VDACはミトコンドリア透過性遷移孔の必須構成要素ではない。シトクロムcはミトコンドリア内の酸化的リン酸化に必須の役割を果たしている。細胞質では、細胞死に主要な役割を果たすカスパーゼと呼ばれるタンパク質分解酵素を活性化する。 ^{[ 21 ]} VDACによって促進されるシトクロムc放出のメカニズムはまだ完全には解明されていないが、いくつかの研究では、個々のサブユニット間のオリゴマー化によって、シトクロムcが通過できる大きな柔軟な孔が形成される可能性があることが示唆されている。^{[ 22 ]}より重要な要因は、シトクロム c の放出がBcl-2 タンパク質ファミリーによっても制御されていることです。BaxはVDAC と直接相互作用して孔のサイズを大きくし、シトクロム c の放出を促進しますが、抗アポトーシスBcl-xLは正反対の効果をもたらします。^{[ 23 ]}実際、VDAC を阻害する抗体は、単離されたミトコンドリアと全細胞の両方で、Bax を介したシトクロム c の放出も阻害することが示されています。^{[ 24 ]}アポトーシスにおけるこの重要な役割は、VDAC が化学療法薬の潜在的な標的であることを示唆しています。

酵母にはこのファミリーのメンバーが2つ（POR1遺伝子とPOR2遺伝子）含まれており、脊椎動物には少なくとも3つのメンバー（VDAC1遺伝子、VDAC2遺伝子、VDAC3遺伝子）が含まれている。^{[ 14 ]}

ヒトは、ほとんどの高等真核生物と同様に、VDAC1、VDAC2、VDAC3という3種類のVDACをコードしている。これらはTOMM40およびTOMM40Lとともに、進化的に関連するβバレルファミリーを構成している。^{[ 25 ]}

植物は最も多くのVDACを持っている。シロイヌナズナは4つの異なるVDACをコードしているが、他の種ではこの数はもっと多い可能性がある。^{[ 26 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における電圧依存性陰イオンチャネル