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| ウイルス感染因子 | |||||||||
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 HIV-1 Vif BCボックスとヒトELOBおよびELOCの複合体（PDB：3DCG ）。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ヴィフ | ||||||||
| パム | PF00559 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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ウイルス感染因子（Vif）は、HIVやその他のレンチウイルスに含まれる補助タンパク質です。その役割は、ヒト酵素APOBEC（具体的にはAPOBEC3G 、略して「A3G」、およびその他のA3酵素）を標的としてユビキチン化と細胞分解を行うことで、その抗ウイルス活性を阻害することです。APOBECは、ウイルス核酸を変異させるシチジンデアミナーゼ酵素です。
機能的および（弱い）構造的類似性にもかかわらず、レンチウイルスに見られる Vif はまったく異なる方法で機能します。たとえば、HIV-1 Vif（以下「Vif 1」）とHIV-2 Vif（以下「Vif 2」）は、それぞれ異なる端から APOBEC に結合し、阻害スペクトルが異なります。HIV-1 はより古く、より毒性が強いため、Vif 2よりも Vif 1の研究が多く行われています。同様に、HIV/ SIV Vif の研究は他のレンチウイルス Vif よりも多く行われています。[2]
機構
HIV-1
Vif 1 は、ウイルスの複製に不可欠な23キロダルトンのタンパク質です。Vif 1 は、細胞タンパク質APOBEC3G が宿主細胞から出芽する際にウイルス粒子に侵入するのを阻害し、プロテアソーム分解を標的とします。Vif 1はA3G だけでなく、細胞 Cullin5 E3 ユビキチンリガーゼ( ELOB - ELOC - CUL5 ) およびCBFB補因子にも結合するため、リガーゼが乗っ取られて A3G が分解対象となります。[3] HIV-1 Vif BC ボックスとヒトElongin BおよびElongin Cの複合体の結晶構造は2008 年に解明され、[1] Vif 1 /E3 複合体全体の構造は2014 年に解明されました。[4]
Vif が欠如すると、APOBEC3G はウイルスゲノムの高頻度変異を引き起こし、次の宿主細胞に到着するとすぐに死滅します。APOBEC3G は、HIV-1 が Vif を獲得することで克服したレトロウイルス感染に対する宿主防御です。[5] Vif 1はさらに、ヒト A3C、A3D、A3F、および A3H ハプロタイプ II を阻害することができ、[6]これらはすべて同様にパッケージ化され、Vif 欠損 HIV-1 で高頻度変異を引き起こす可能性があります。Vif 1の異なる表面は、A3C、A3F、および A3G に結合するために使用されます。[7]
Vifは分解とは無関係にA3を阻害できる可能性がある。Vif 1はウイルス粒子に詰め込まれたA3タンパク質（A3D/G/Fを含む）の量を減らし、侵入したA3Gの作用を遅くすると思われる。[8]
Vif 1はリン酸化タンパク質であると考えられており、リン酸化はウイルスの感染性に必要であると考えられていました。[9] [10] [11]しかし、代謝標識を用いた最近の研究では、Vif 1とA3Gのセリン/スレオニンリン酸化は、Vif 1とA3Gの相互作用によるA3GのVif依存性分解およびA3Gの抗ウイルス活性には必要ないことが実証されました。[12]しかし、Rajaらによる最近の研究では、宿主AKTが媒介するHIV-1 VifのThr20でのリン酸化がそれを安定化させ、APOBEC3Gの分解を促進し、HIV-1の感染性を増強することが示されています。[11]
HIV-2
Vif 2 は、アミノ酸レベルで Vif 1と約 30% しか同一ではなく、これは 2 つのウイルスの異なる起源種における進化的分離の結果です ( HIV のサブタイプを参照)。2014 年には、 Vif 2 はVif 1と比較して非常に異なる残基を使用して A3G および A3F に結合し、 Vif 1とは異なり、 A3D をまったく阻害できないことが発見されました。[2] 2016 年には、 Vif 2 はA3C にも異なる方法で結合することがわかりました。[7] 2021 年には、 Vif 2 がA3B を阻害すること (HIV-1 は阻害しない) と、 A3B が Vif のない HIV-2 を阻害できること (Vif のない HIV-1 は阻害できない)がわかりました。A3B は癌の高頻度変異にも関与しているため、この発見は癌細胞の進行を遅らせる方法につながる可能性があります。[13]
2023年1月現在、Vif 2[アップデート]の構造はタンパク質データバンクには掲載されていない。しかし、関連タンパク質であるVif mac（SIV mac Vif）から、Vif 1がA3Gに結合するのと同じ向きでA3Bに結合する可能性が高いことが分かっている。[14]
薬物ターゲット
2000年代以降、Vifを阻害することでウイルスを無力化する薬の開発に関心が寄せられてきました。[5] 2018年のレビューでは、Vif阻害によってウイルスの複製を阻止できる17の小分子がリストされており、それらはVif多量体化標的、A3G-Vif標的（結合界面の破壊による2つのサブカテゴリ）、Vif-EloC標的、およびA3Gアップレギュレーションの機能カテゴリに分類されています。2つの薬剤は、耐性の可能性についてさらに検査されました。ウイルスは、いずれかの薬剤の量を増やすと、実験室環境で耐性になる可能性があることが判明しました。[15]
2021年7月、中国国家薬品監督管理局は、二重ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびHIV-1 Vif阻害剤であると主張するアズブジンに条件付き承認を与えた。 [16]
他の種では
Vif は、サル免疫不全ウイルス(SIV)、ネコ免疫不全ウイルス(FIV; Pfam PF05851)、ビスナウイルス(MVV)、ヤギ関節炎脳炎ウイルス( Pfam PF07401) など、他のレンチウイルスにも見つかっています。[17] [18]哺乳類の APOBEC3 酵素は、これらのウイルスに見られる Vif と競争しており、不活性化を回避するために活発に進化し、多様化しています。ほとんどの Vif は、補因子/アダプターとして CRL 複合体 (CUL2/5-RBX2-ELOB/C) を含む CBFB を使用しますが、ビスナマエディウイルス(MVV)はCBFB の代わりにCYPA を使用します。牛免疫不全ウイルスVif は、異例なことに、そのようなアダプターを必要としません。[19] [20] [21]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における vif+Protein