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| 寛容誘導療法 | |
|---|---|
| 専門 | 免疫学的 |
寛容誘導療法は、正常な免疫応答が病的または望ましくない活性化を起こしている場合に免疫寛容を誘導することを目的としています。これは、例えば、同種移植患者がドナー抗原に対して免疫反応を起こした場合や、自己免疫疾患に関係する自己抗原に対して体が不適切に反応した場合に発生する可能性があります。[1]まさにその抗原に対する特異的抗体が存在しないことを確認する必要があります。
移植や自己免疫疾患における動物モデルを用いた研究により、1型糖尿病などの自己免疫疾患に対する寛容原性療法の初期段階のヒト試験が実施されるようになった。[2]
寛容誘導療法における樹状細胞
寛容誘導療法は、樹状細胞と呼ばれる免疫細胞群に組み込まれた寛容機構を利用する。[3]樹状細胞は主に2つのサブセットに分けられる。
- 成熟した樹状細胞は免疫原性があります。その生理学的役割は、抗原をT リンパ球に提示することで、自然免疫応答と獲得免疫応答をつなぐことです。通常、感染や組織の「危険」信号を伴う炎症環境下では、樹状細胞が活性化 (成熟) し、T 細胞に外来抗原を提示して、適切な免疫応答を開始します。
- 半成熟樹状細胞は寛容原性がある。炎症環境の欠如などの条件は樹状細胞の不完全な成熟をもたらす。樹状細胞がTリンパ球に与える影響は、免疫原性ではなく寛容性を誘導する別のメカニズムに従う。[4]
寛容誘導療法は、樹状細胞に半成熟表現型を誘導し、それを標的抗原にさらすことで抗原特異的なT細胞寛容を誘導できるという原理に基づいています。[5]
寛容原性樹状細胞は、いくつかのメカニズムを通じて寛容を誘導します。刺激を受けると、樹状細胞は流入領域リンパ節に移動し、樹状細胞上のMHCクラスII抗原複合体とT細胞上のT細胞受容体との相互作用を介してT細胞に抗原を提示します。これにより、T細胞クローンの除去、T細胞アネルギー、または制御性T細胞（Treg）の増殖が誘導されます。これらのメカニズムは総合的に、特定の抗原に対する寛容を誘導し、自己免疫の予防に役立ちますが、自己免疫疾患に関係する特定の抗原、または移植患者のドナー抗原に対する寛容を誘導する治療法としても使用できます。[4]
治療のメカニズム
このアプローチに基づく寛容を誘導するいくつかの方法が現在研究されています。体外で寛容原性樹状細胞は、患者から抽出した後、サイトカイン、薬理学的薬剤、または遺伝子工学技術を追加することで誘導できます。その後、DCに寛容が望まれる特定の抗原をパルスで投与し、寛容原性となったこれらの細胞を患者に注入することができます。代替方法としては、半成熟DCを体内で誘導するための誘導剤を直接注入する方法があります。[6]
動物モデル
研究では、寛容原性樹状細胞が1型糖尿病[7]や多発性硬化症[8]などの疾患の治療に役立つことが示唆されている。
糖尿病の動物モデル（NODマウス）では、GM-CSFはT細胞受容体を介してT細胞の増殖を 抑制できる制御性T細胞の頻度を増加させることで耐性を誘導します。GM-CSFを投与されたマウスは、対照群と比較して抗原特異的細胞傷害性T細胞の誘導が効率的でない樹状細胞の半成熟表現型を示すことがわかりました。[9]
多発性硬化症の研究では、TNF-α と抗原特異的ペプチドで成熟した樹状細胞を注入したEAEマウスは、対照群と比較して症状から完全に保護されました。 [10] TNF-αで治療したマウスのT制御細胞は、Th1応答を阻害することができるサイトカインであるIL-10を産生し、Th1依存性自己免疫性EAEを防御しました。[11]
自己免疫甲状腺炎のマウスモデルでは、GM-CSFを投与したマウスではマウスチログロブリン免疫後も樹状細胞の半成熟表現型が維持されるが、対照マウスでは維持されないことが示された。T制御細胞によって産生されるIL-10は、マウスチログロブリン特異的T細胞応答を抑制し、マウスの実験的自己免疫甲状腺炎を予防する上で重要であった。[12]
ヒトにおける寛容原性樹状細胞療法の安全性と有効性に関する第I相研究では、この療法がさらなる研究に適していることが実証されました。今後の研究では、自己免疫疾患に関する計画されているいくつかの臨床試験で、寛容原性療法の有効性が検討される予定です。[13]
参照
参考文献
- ^ Bluestone JA、Thomson AW、Shevach EM、Weiner HL（2007年8月）。「細胞ベースの寛容 原性療法の将来はどうなるのか？」Nature Reviews。免疫学。7 （ 8）：650–4。doi ： 10.1038 /nri2137。PMID 17653127。S2CID 10713893 。
- ^ Giannoukakis N、Phillips B、 Finegold D、Harnaha J、Trucco M (2011 年 9 月)。「1 型糖尿病患者における自己寛容原性樹状細胞のフェーズ I (安全性) 研究」。Diabetes Care。34 ( 9 ) : 2026–32。doi :10.2337/dc11-0472。PMC 3161299。PMID 21680720。
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