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| コレステロール結合細胞溶解素 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | チオール_サイトリシン | ||||||||
| パム | PF01289 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00436 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 108 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1pfo | ||||||||
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チオール活性化コレステロール依存性細胞溶解素 （CDC）ファミリー（TC# 1.C.12）は、 MACPFスーパーファミリーのメンバーです。コレステロール依存性細胞溶解素は、グラム陽性細菌によって分泌されるβバレル 孔形成 外毒素のファミリーです。CDCは50～70 kDaの水溶性モノマーとして分泌され、標的細胞に結合すると、40個（またはそれ以上）ものモノマーを含む環状ホモオリゴマー複合体を形成します。[1]複数の立体構造変化を経て、βバレル膜貫通構造（毒素に応じて直径約250 Å）が形成され、標的細胞膜に挿入されます。標的膜にコレステロールが存在することは孔形成に必要ですが、すべてのCDCが結合するためにコレステロールの存在を必要としません。たとえば、Streptococcus intermediusによって分泌されるインターメディシン (ILY ; TC# 1.C.12.1.5) は、コレステロールの存在とは無関係に、特定のタンパク質受容体を含む標的膜にのみ結合しますが、インターメディシン (ILY; TC# 1.C.12.1.5) による孔形成にはコレステロールが必要です。膜内のコレステロールの脂質環境は毒素の結合に影響を与える可能性がありますが、コレステロールが CDC の細胞溶解活性を制御する正確な分子メカニズムは完全には解明されていません。
細胞致死効果
標的細胞膜内に孔が形成されると、細胞内環境と細胞に出入りする物質の調節が失われます。直径が約 250 Å の孔は、アミノ酸、ヌクレオチド、大小のタンパク質、イオン (Ca 2+、Na +、K +など) の損失を許容するのに十分な大きさです。特に、複数の分子経路に関与するカルシウムの損失は、細胞の生存に大きな影響を与えます。また、孔は水の流入につながり、ブレブ形成や細胞死につながる可能性があります。
目的
細菌は毒性因子として働くため、毒素の生成にエネルギーを注ぎます。[2]マクロファージなどの免疫細胞を標的とすることで、細菌は貪食や呼吸バーストによる破壊から守られます。[3]
構造
一次構造レベルでは、コレステロール依存性細胞溶解素（CDC）は40%から80%の範囲で高い配列類似性を示します。これは主に、すべてのCDCに共通する約471アミノ酸の保存されたコアに反映されており、これは基本的にファミリーの最短メンバーであるニューモリシンの配列に対応しています。[4]より長い配列を持つCDCは通常、N末端にバリエーションを示します。その機能は多くのメンバーでは不明ですが、いくつかは分泌とは関係のないさまざまな機能を果たすと考えられています。たとえば、リステリア・モノサイトゲネス由来のリステリオリシンO（LLO; TC# 1.C.12.1.7）は、アミノ末端にプロリンを多く含む配列を示し、これがLLOの安定性に役割を果たしています。[5]極端な例として、 Streptococcus mitisおよびS. pseudopneumoniaeの一部の株に由来するレクチノリシン (LLY; UniProt: B3UZR3) には、アミノ末端に機能的なフコース結合レクチンが含まれています。[6] [7]さらに、すべての CDC には、コレステロールを介した膜認識に重要であると考えられている、高度に保存されたウンデカペプチドが含まれています。 CDC モノマーは 4 つの構造ドメインで構成され、ドメイン 4 (D4) は膜結合に関与しています。[8]複数の CDC モノマーは、標的細胞膜に結合するとオリゴマー化して β バレル構造を形成し、標的細胞膜に挿入されます。 孔形成に必要なアミノ酸のコア部分は、CDC 間でより保存されており、これは類似した 3 次元構造[9]と孔形成メカニズムによって示されます。 CDCの構造的に保存されたドメイン4には、4つの保存ループL1-L3と、コレステロール依存性認識に関与すると考えられている11ペプチド領域が含まれています。[10]これらのループの1つのアミノ酸の修飾により、Clostridium perfringensによって分泌されるCDCであるパーフリンゴリジンO（PFO; TC# 1.C.12.1.1）がコレステロールに富むリポソーム に結合できなくなりました。[11]最近では、Farrandらは、ループL1のトレオニン-ロイシンペアの2つのアミノ酸がコレステロール結合モチーフを構成し、既知のすべてのCDCで保存されていることを示しました。[12]
RCSB で利用可能な CDC タンパク質結晶構造には次のものがあります。
プレポアとポアアセンブリ
クロストリジウム・パーフリンゲンス によって分泌されるパーフリンゴリジンO（PFO; TC# 1.C.12.1.1）の孔形成のメカニズムは、標的膜上のコレステロールとの遭遇と結合から始まります。PFOドメイン4（D4）のC末端が最初に膜と遭遇します。D4の結合は構造再配置を引き起こし、PFOモノマーがオリゴマー化してプレポア複合体を形成します。[2] [13] [14]
オリゴマー化には、CDC が標的膜に結合することが必要である。[2] CDC のオリゴマー化には、タンパク質-脂質相互作用またはタンパク質-タンパク質相互作用によって開始される、α-ヘリックス領域の両親媒性β-ストランドへの変換が必要である。[2] [16] [17] [18] [19]毒素の水溶性形態は、モノマーのコア β-シートの 1 つの端へのアクセスがブロックされることによってオリゴマー化が防止される。具体的には、短いポリペプチド ループである β5 が β4 に水素結合し、隣接するモノマーの β1 と β4 の相互作用を防止する。D4 が膜表面に結合すると、ドメイン 3 の構造変化が引き起こされ、β5 が β4 から離れて回転し、β4 が露出して別の PFO 分子の β1 ストランドと相互作用できるようになり、オリゴマー化が開始される。
CDC の露出表面残基のほとんどが保存されていないのとは異なり、膜相互作用に関与する D4 先端表面の残基は高度に保存されています。[11]約 35 個の PFO モノマーからの 2 つの両親媒性膜貫通 β ヘアピンが協調して挿入されると、孔形成が始まります。 [20]これにより、膜を貫通する大きな β バレルが形成されます。毒素は、β バレルの形成によって CDC を膜に挿入するエネルギー障壁を回避します。これにより、単一の β ヘアピンの挿入に必要となるエネルギー要件と比較して低くなります。CDC の水溶性モノマー型では、ドメイン 3 の中央の β シートの両側にある膜貫通β ヘアピンは、それぞれ 3 つの短いα ヘリックスとして折り畳まれており、疎水性残基の露出を最小限に抑えています。[2] αヘリックスが標的細胞膜二重層に挿入され、両親媒性βヘアピンへの構造変化が起こる。βヘアピンの親水性表面が水性媒体にさらされ、疎水性膜コアがさらされないようにするためには、協調的な挿入メカニズムが必要である。
D3の6つの短いαヘリックスが展開して2つの膜貫通βヘアピン（TMH）、TMH1（赤）とTMH2（緑）を形成する。[8]
特異性
CDC が標的膜に結合するには、コレステロールの認識が必要であり、インターメディライシン (ILY; TC# 1.C.12.1.5) の場合は、ヒト CD59 膜アンカータンパク質の認識が必要である。コレステロールの認識は真核細胞に対する特異性を提供し、グリコシルホスファチジルイノシトールアンカータンパク質 CD59 に対する特異性はヒト細胞に対する特異性を提供する。インターメディライシン (ILY) は最初の結合にヒト CD59 を使用するため、標的細胞に結合するのにコレステロールは不要であるが、すべての CDC による孔形成にはコレステロールの存在が必要である。[21] [22] CDC は酸素とコレステロールの両方に敏感である。コレステロールと共にプレインキュベートされた 培養上清から分離された毒素は、酸素にさらされると不活性化された。[23] CDC は pH にも敏感である。培地中のpHが7.4から6.0に変化すると、パーフリンゴリシンOの構造変化が起こり、結合に必要な最小コレステロール閾値が変化します。[24]酸性pHで機能する別のCDCであるリステリオリシンO（LLO）は、中性pHで30℃を超える温度では機能を失い、可溶性モノマーのドメイン3が展開することで不可逆的な活性喪失を引き起こします。[25]
コレステロールの役割
CDC 細孔形成には、標的細胞の膜にコレステロールが存在することが必要である。二重層におけるコレステロール分子の配置も、結合を成功させる上で重要である可能性がある。コレステロールの非極性炭化水素末端は膜脂質二重層の疎水性中心に向かって配向し、3-β-OH 基は脂肪酸鎖によって形成されるエステル結合の近く、および膜表面に近いグリセロール骨格の近くを向いている。3-β-OH 基は膜表面近くにあっても、リン脂質頭部基に比べると露出度は高くない。膜表面でのコレステロールの利用可能性は、リン脂質やタンパク質などの他の膜成分との相互作用に依存しており、これらの成分と相互作用するコレステロールが多いほど、膜外分子と相互作用するコレステロールの利用可能性は低くなる。コレステロールの利用可能性に影響を与える要因には、極性頭部基のサイズ、およびリン脂質がコレステロールの 3-β-OH 基と水素結合する能力がある。 [26]コレステロールはリン脂質と結合して化学量論的複合体を形成し、膜の流動性に寄与する。コレステロール濃度が一定値を超えると、遊離コレステロールが膜から沈殿し始める。[27] CDCの結合と孔形成は、コレステロール濃度がリン脂質の結合能力を超えたときに起こり、余分なコレステロールが毒素と結合できるようになる。
水溶液中にコレステロール凝集体が存在すると、パーフリンゴリジンO（PFO）の構造変化とオリゴマー化が開始されるのに十分であったが、溶液中のエピコレステロール凝集体ではパーフリンゴリジンOに変化は見られなかった。[28]エピコレステロールは、3-β-OH基の配向によってコレステロールと異なるステロールであり、エピコレステロールでは軸方向、コレステロールでは赤道方向である。ヒドロキシル基の配向はCDCの結合/細孔形成にそのような影響を与えるため、ステロールがドメイン4の結合ポケットにドッキングするために、または脂質構造の表面に適切に露出するためには、赤道方向の構造が必要である可能性がある。
CDCの保存されたウンデカペプチド（トリプトファンに富むモチーフ）
CDC のドメイン 4 にある保存されたウンデカペプチド モチーフ (ECTGLAWEWWR) は、CDC の特徴的なモチーフであり、当初はコレステロール結合モチーフであると考えられていましたが、多くの研究でそれが誤りであることが示され[10]、現在では、前述のように、Farrand らは、コレステロール結合モチーフはドメイン 4 の基部にあるループ 1 のスレオニン-ロイシン ペアであることを示しました。[12]その後、保存されたウンデカペプチドは、膜結合と CDC モノマーのドメイン 3 の構造変化の開始を結び付け、プレポア複合体へのオリゴマー化プロセスを開始できるようにするアロステリック経路の重要な要素であることが示されました。[29]
他の膜脂質の影響
細胞膜のリン脂質組成は、膜内のコレステロールの配置と、CDC が結合して孔形成を開始する能力に影響します。たとえば、パーフリンゴリジン O は、主に 18 炭素アシル鎖を含むリン脂質で構成されるコレステロールに富む膜に優先的に結合します。[26]円錐形の分子形状を持つ脂質は、膜コレステロールのエネルギー状態を変え、ステロールとコレステロール特異的細胞溶解素との相互作用を増強します。[30] CDC の結合/孔形成には高コレステロール濃度が必要であるため、CDC は脂質ラフトと関連すると考えられていました。その後の研究では、脂質ラフト形成に必要な成分であるスフィンゴミエリンが、標的膜へのパーフリンゴリジン O の結合を促進するのではなく阻害することが示されました。[31]
他の毒素との相互作用の可能性
膜表面でのコレステロールの露出は、リン脂質の頭部を切断してコレステロールの露出を増やすホスホリパーゼ Cなどの分泌される膜損傷毒素によって促進される可能性があります。2 つの微生物、クロストリジウム パーフリンゲンスは、クロストリジウム筋壊死の際にパーフリンゴリジン O (CDC) とα 毒素を産生し[32]、リステリア モノサイトゲネスは、リステリオリジン O (CDC) とホスホリパーゼ Cを放出してこれらの細菌の毒性を引き起こします[33] 。ただし、リポソーム膜のC. パーフリンゲンス α 毒素処理は、それらの膜上の PFO の活性を高めますが、この影響は「生体内」では常に当てはまるとは限らないようです。C. perfringens のガス壊疽（筋壊死）の間、C. perfringens α毒素の主な作用部位は筋組織であり、リン脂質の頭部基の切断はこの組織に対するパーフリンゴリジン O の活性を増加させないようであり、PFO のノックアウトは筋壊死の経過を著しく変化させないと思われる。 [32]したがって、α毒素による筋組織の頭部基の切断は、この組織に対する PFO 活性の有意な増加をもたらさないと思われる。
例
参照
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外部リンク
- 1.C.12 チオール活性化コレステロール依存性細胞溶解素（CDC）ファミリー