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| テトラヒドロカンナビノール酸合成酵素 | |||||||||
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_synthase_protein_structure.png/500px-Tetrahydrocannabinolic_acid_(THCA)_synthase_protein_structure.png) 3VTE | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.21.3.7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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テトラヒドロカンナビノール酸（THCA）合成酵素（正式名称はΔ1-テトラヒドロカンナビノール酸合成酵素）は、カンナビゲロール酸（CBGA）からTHCAを生成する触媒作用を担う酵素である。THCAは、大麻の主な精神活性成分であるテトラヒドロカンナビノール（THC）の直接の前駆体であり、カンナビス・サティバのさまざまな株から生成される。そのため、THCA合成酵素は、大麻の精神活性を制御する重要な酵素であると考えられている。[1] THCA合成酵素の多型により、カンナビス植物中のTHCのレベルが異なり、 「薬物型」と「繊維型」のC.サティバ品種が生じる。[2] [3]
構造
THCA シンターゼは、60 kDa (約 500 アミノ酸) のモノマー酵素で、等電点は 6.4 です。[4] 翻訳後の N 結合型グリコシル化により、総質量は約 74 kDa に増加します。三次構造は 2 つのドメイン (ドメイン I と II) に分かれており、2 つのドメインの間にはフラビンアデニンジヌクレオチド (FAD)が配置されています。ドメイン I は 8 つのアルファヘリックスと 8 つのベータシートで構成され、FAD に共有結合しています。ドメイン II は 5 つのアルファヘリックスと 8 つのベータシートで構成されています。同様のアミノ酸配列を共有する酵素には、フラボタンパク質 ベルベリンブリッジ酵素(BBE)、グルコオリゴ糖酸化酵素 (GOOX)、アクラシノマイシン酸化還元酵素 (AknOx) などがあります。[1]
FAD部分は酵素活性部位であり、His114とCys176に共有結合している。FADは隣接するアミノ酸主鎖および側鎖と水素結合によっても結合している。THCA合成酵素と基質または生成物の共結晶化はまだ達成されていない。[1]
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FAD 補因子 (緑色) は、THCA シンターゼのドメイン I とドメイン II の間にあります。アルファ ヘリックスはシアン、ベータ シートはマゼンタです。 -
FAD（緑色）はヒスチジン 114 とシステイン 176（ピンク色）に共有結合しています。
反応メカニズム
フラビンタンパク質であるTHCA合成酵素は、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD） 補因子を使用して、カンナビゲロール酸（CBGA）のモノテルペン部分の酸化環化を触媒します。同様の環化反応は、ゲラニルピロリン酸からのモノテルペン生合成でも起こりますが、酸化的ではありません。[5] THCA合成酵素は、CBGAと比較してカルボキシル基を欠くカンナビゲロールに対して触媒活性を示さないため、反応を起こすにはCBGAのカルボキシル基が必要であることが示唆されています。[1]
全体的な化学反応は、CBGA + O 2 THCA + H 2 O 2です。
CBGAから水素化物が転移してFADを還元し、チロシン残基によるヒドロキシル基の脱プロトン化が促進される。その後、CBGAのモノテルペン部分が配置され、THCAへの環化が完了する。還元されたFADがO 2によって酸化されると過酸化水素（H 2 O 2）が生成される。[6] [1]
生物学的機能
THCA合成酵素は、大麻の腺毛で発現しています。THCA合成酵素は、細胞毒性のあるTHCAと過酸化水素を生成することで、大麻植物の自己防衛に寄与している可能性があります。これらの生成物は植物にとって有毒であるため、THCA合成酵素は腺毛貯蔵腔に分泌されます。[7] THCAは、ミトコンドリア透過性遷移孔を開き、ミトコンドリアの生存を阻害し、葉組織の老化を引き起こすことで、壊死誘発因子としても機能します。[8]
THCAは保管中や喫煙中に非酵素的に脱炭酸反応を起こし、大麻の主たる精神活性成分であるTHCが形成される。 [9]温度、自動酸化、光によるさらなる分解によりカンナビノールが形成される。[10] THCやその他のカンナビノイドは、特に癌化学療法を受けている患者において、吐き気や嘔吐を軽減し、空腹感を刺激することがよく知られている。[11]
THCA合成酵素と同様の酵素が、他のカンナビノイドの形成を触媒します。例えば、カンナビジオール酸（CBDA）合成酵素は、CPGAを繊維型C. sativaの主なカンナビノイド成分であるCBDAに同様の酸化環化させる触媒作用を持つフラボタンパク質です。CBDAは同様の脱炭酸反応を経てカンナビジオールを形成します。[12]
意義
医薬品グレードのTHCやその他のカンナビノイドは、その治療用途への関心から需要が高いが、多くの国でC. sativa栽培の法的規制によって妨げられている。 [13] THCの直接化学合成は、コストが高く収量が少ないため困難である。[14]そのため、CBGAは合成が容易で、THCAは容易に脱炭酸してTHCを形成するため、THCの生産にTHCAシンターゼを使用することが検討されてきた。[10]生物内でTHCAシンターゼを発現させることによるTHCAの生合成は、細菌、昆虫、タバコ植物で試みられてきたが、成功は限られている。2つの独立した研究で、ピキア・パストリス酵母細胞でミリグラム規模のTHCAの生産が実証されている。 [15] [13]
参考文献
- ^ abcde Shoyama Y, Tamada T, Kurihara K, Takeuchi A, Taura F, Arai S, Blaber M, Shoyama Y, Morimoto S, Kuroki R (2012年10月). 「大麻の精神活性を制御する酵素、∆1-テトラヒドロカンナビノール酸（THCA）合成酵素の構造と機能」。Journal of Molecular Biology . 423 (1): 96–105. doi :10.1016/j.jmb.2012.06.030. PMID 22766313.
- ^ Staginnus C、Zörntlein S、de Meijer E (2014 年 7 月)。「THCA 合成酵素多型にリンクされた PCR マーカーは、THC が豊富な可能性のある Cannabis sativa L 植物を識別するための信頼性の高いツールです」。Journal of Forensic Sciences。59 ( 4): 919–26。doi : 10.1111 /1556-4029.12448。PMID 24579739。S2CID 29683549 。
- ^ Kojoma M, Seki H, Yoshida S, Muranaka T (2006 年 6 月). 「薬物型および繊維型 Cannabis sativa L におけるテトラヒドロカンナビノール酸 (THCA) 合成酵素遺伝子の DNA 多型」. Forensic Science International . 159 (2–3): 132–40. doi :10.1016/j.forsciint.2005.07.005. PMID 16143478. S2CID 38866142.
- ^ Taura F, Morimoto S, Shoyama Y, Mechoulam R (1995). 「Δ 1 -テトラヒドロカンナビノール酸生合成のメカニズムに関する初の直接的証拠」J. Am. Chem. Soc . 117 (38): 9766–9767. doi :10.1021/ja00143a024.
- ^ Sirikantaramas S、Morimoto S、Shoyama Y、Ishikawa Y、Wada Y、Shoyama Y、Taura F (2004 年 9 月)。「マリファナの精神活性を制御する遺伝子: Cannabis sativa L 由来の Delta1-テトラヒドロカンナビノール酸合成酵素の分子クローニングと異種発現」。The Journal of Biological Chemistry。279 (38): 39767–74。doi : 10.1074/ jbc.M403693200。PMID 15190053。
- ^ Shoyama Y, Takeuchi A, Taura F, Tamada T, Aomori, Kuroki R, Shoyama Y, Morimoto S (2005 年 8 月). 「大麻由来の Delta1-テトラヒドロカンナビノール酸 (THCA) 合成酵素の結晶化」. Acta Crystallographica Section F . 61 (Pt 8): 799–801. doi :10.1107/S1744309105023365. PMC 1952348 . PMID 16511162.
- ^ Sirikantaramas S、Taura F、Tanaka Y、Ishikawa Y、Morimoto S、Shoyama Y (2005 年 9 月)。「マリファナの精神活性を制御する酵素であるテトラヒドロカンナビノール酸合成酵素は、腺毛の貯蔵腔に分泌される」。植物と 細胞生理学。46 (9): 1578–82。doi : 10.1093/pcp/pci166。PMID 16024552。
- ^ Morimoto S, Tanaka Y, Sasaki K, Tanaka H, Fukamizu T, Shoyama Y, Shoyama Y, Taura F (2007 年 7 月). 「大麻葉細胞におけるミトコンドリア透過性遷移を介して細胞死を誘導するカンナビノイドの同定と特性評価」. The Journal of Biological Chemistry . 282 (28): 20739–51. doi : 10.1074/jbc.M700133200 . PMID 17513301.
- ^ 山内 孝文、正山 勇、荒巻 秀、東 徹、西岡 郁（1967年7月）。「テトラヒドロカンナビノールの真正物質であるテトラヒドロカンナビノール酸」。 化学・薬学速報。15 （7）：1075–6。doi ：10.1248 / cpb.15.1075。PMID 5583149。
- ^ ab Moreno-Sanz G (2016-06-01). 「9-テトラヒドロカンナビノール酸A」.大麻とカンナビノイド研究. 1 (1): 124–130. doi :10.1089/can.2016.0008. PMC 5549534. PMID 28861488 .
- ^ Guzmán M (2003 年 10 月). 「カンナビノイド: 潜在的な抗癌剤」. Nature Reviews. Cancer . 3 (10): 745–55. doi :10.1038/nrc1188. PMID 14570037. S2CID 7868655.
- ^ Taura F, Sirikantaramas S, Shoyama Y, Yoshikai K, Shoyama Y, Morimoto S (2007 年 6 月). 「繊維型 Cannabis sativa の化学型決定酵素であるカンナビジオール酸合成酵素」. FEBS Letters . 581 (16): 2929–34. doi : 10.1016/j.febslet.2007.05.043 . PMID 17544411.
- ^ ab Zirpel B、Stehle F、Kayser O (2015 年 9 月)。「Cannabis sativa L 由来の Δ9-テトラヒドロカンナビノール酸合成酵素を発現する Pichia (Komagataella) pastoris の全細胞によるカンナビゲロール酸からの Δ9-テトラヒドロカンナビノール酸の生成」。バイオテクノロジー レター。37 (9): 1869–75。doi : 10.1007 /s10529-015-1853-x。PMID 25994576。S2CID 16544089 。
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- ^ Lange K、Schmid A、Julsing MK（2015年10月）。「Pichia pastorisにおけるΔ(9)-テトラヒドロカンナビノール酸合成酵素の生産により 、カンナビノイドの化学合成が可能に」。Journal of Biotechnology。211：68–76。doi ： 10.1016/j.jbiotec.2015.06.425。PMID 26197418 。
