スキャフォールド/マトリックス付着領域

S/MAR (足場/マトリックス付着領域)という用語は、SAR (足場付着領域) またはMAR (マトリックス関連領域) とも呼ばれ、真核生物の染色体の DNA 内で核マトリックスが付着する配列です。真核生物のゲノムを細胞核内の機能単位に編成する構造上の DNA 構成要素として、 S/MAR は核内のクロマチンの構造的編成を仲介します。これらの要素は、クロマチン足場に対するDNAのアンカーポイントを構成し、クロマチンを構造ドメインに編成する役割を果たします。個々の遺伝子に関する研究により、 S/MAR 要素によって仲介されるクロマチンの動的で複雑な編成が、遺伝子発現の調節に重要な役割を果たしているという結論に至りました。

概要

ポリマーの網目構造、いわゆる「核マトリックス」または「核足場」が真核生物の核の必須構成要素であることは、長年知られてきました。この核骨格は、遺伝情報の拡散の読み取りに関する多くの特殊なイベントの動的なサポートとして機能します (以下を参照)。

S/MAR はゲノム内の非ランダムな場所にマッピングされます。転写領域の両側、5'-イントロン、および遺伝子ブレークポイントクラスター領域(BCR) に存在します。共通の核構造タンパク質の関連点である S/MAR は、確実で効率的な染色体の複製と転写、および組み換えと染色体の凝縮に必要です。S/MAR には明らかなコンセンサス配列はありません。プロトタイプ要素は数百塩基対の長さの AT に富んだ領域で構成されていますが、全体的な塩基構成が S/MAR の活性の主な決定要因であることは間違いありません。代わりに、S/MAR の機能には、ねじれ歪み下での局所的な鎖不対化の傾向を与える「AT パッチ」のパターンが必要です。

バイオインフォマティクスのアプローチは、これらの特性によって、S/MAR は特定の転写単位 (クロマチンドメイン) をその近傍の単位から分離するだけでなく、特定のドメイン内で転写イベントを可能にする因子の組み立てのためのプラットフォームも提供するという考えを支持しています。 DNA 鎖を分離する傾向の増加 (いわゆる「ストレス誘発性二重鎖不安定化」ポテンシャル、SIDD ) は、十字形構造や滑り構造などの二次構造の形成に役立ちます。これは、多くの酵素( DNA 分解酵素、トポイソメラーゼ、ポリ (ADP-リボシル) ポリメラーゼ、ヒストンアセチル化装置および DNA メチル化装置の酵素) で認識できる特徴です。 S/MAR は、その動的特性に応じて、構成的(すべての細胞タイプで永続的なドメイン境界として機能する) または通例的(細胞タイプおよび活動に関連する) に分類されています。

ヒトゲノム中のS/MARの数は64,000個（クロマチンドメイン）に10,000個（複製フォーカス）近くあると推定されていますが、2007年時点では、S/MARtデータベースの注釈の標準基準を満たしていたのは、まだごく一部（真核生物全体で559個）に過ぎませんでした。^[1]

コンテキスト依存プロパティ

核マトリックスに関する現在の見解では、細胞骨格が外部信号に応じて構造と機能を適応させるのと同じように、細胞核の要件に応じて特性が変化する動的な実体として捉えられています。振り返ってみると、S/MAR の発見には 2 つの主要な経路があったことは注目に値します。

Laemmliと共同研究者による、特定のクロマチンドメインの境界を定めると考えられていた足場付着要素（SAR）の記述^[2]
マトリックス関連領域（MAR）の特徴づけ。その最初の例は、転写因子の占有に応じて免疫グロブリンKapp鎖エンハンサーを支持した^[3]

その後の研究では、状況に応じて要素の構成的（SARのような）機能と条件的（MARのような）機能の両方が実証されました。構成的S/MARは「すべての」細胞タイプ（囲まれたドメインが転写されているかどうかに関係なく）のDNase I過敏性部位に関連付けられていることがわかりましたが、条件的タイプのDNase I過敏性は転写状態に依存していました。 ^[4]これら2つの機能的タイプのS/MARの主な違いはサイズです。構成要素は数キロベースペアに及ぶ可能性がありますが、条件的要素のサイズは下限が約300塩基対です。

この図はこれらの特性に関する現在の理解を示しており、以下の知見が組み込まれています。

haloFISH研究によって得られたS/MAR-スキャフォールド接触の動的特性^[5]
転写中にDNAはRNAポリメラーゼによって巻き取られるが、RNAポリメラーゼ自体は核マトリックスの固定成分であるという事実^[6]
特定のドメイン固有のS/MARは、活性化するために隣接する転写因子のサポートを必要とするという事実。^[4]

遺伝子治療での使用

患者の体に望ましくない影響を及ぼす可能性のあるウイルスベクターの代替として、非ウイルス性の遺伝子治療法が研究されています。そのような方法の1つは、特殊な特性を持つプラスミド、いわゆるエピソームを使用します。エピソームは、有糸分裂中に真核生物のゲノムの残りの部分と一緒に分裂する能力を持っています。標準的なプラスミドと比較して、エピソームは核内でエピジェネティックにサイレンシングされず、酵素的に破壊されません。エピソームは、その構造内にS/MAR配列が存在することでこの能力を獲得します。^[7]

追加情報

2006年、Tetkoはシロイヌナズナにおける遺伝子内S/MARと遺伝子の時空間発現との間に強い相関関係があることを発見した。^[8]ゲノム規模では、S/MAR含有遺伝子の顕著な組織および器官特異的および発達的発現パターンが検出されている。特に、転写因子遺伝子にはS/MARがかなり多く含まれている。S/MAR含有遺伝子の発現特性の顕著な違いは、それらの機能的重要性と、植物および他の真核生物における遺伝子調節における構造的染色体特性の重要性を強調している。

参考文献

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[1] "SMARtDB".バイオインフォマティクス学科。ゲッティンゲン、ドイツ：ゲッティンゲン大学。

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[7] Mulia GE、Picanço-Castro V、Stavrou EF、Athanassiadou A、Figueiredo ML（2021年10月）。「遺伝子治療のための非ウイルス性エピソームベクターの開発と応用における進歩」。ヒト遺伝子治療。32 （19–20）：1076–1095。doi ：10.1089/hum.2020.310。PMC 8819515。PMID 34348480。

[Tetko_2006-8] Tetko IV、Haberer G、Rudd S、Meyers B、Mewes HW、Mayer KF (2006 年 3 月)。「Arabidopsis thaliana における時空間発現制御は遺伝子内スキャフォールドマトリックス付着領域 (S/MAR) と相関する」。PLOS Computational Biology。2 ( 3 ) : e21。doi : 10.1371 / journal.pcbi.0020021。PMC 1420657。PMID 16604187。