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| エイリアス | STIL、MCPH7、SIL、SCL/TAL1 遮断遺伝子座、中心小体アセンブリタンパク質、STIL 中心小体アセンブリタンパク質 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：181590; MGI : 107477;ホモロジーン: 2283;ジーンカード: STIL; OMA :STIL - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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SCL 遮断遺伝子座タンパク質は、ヒトではSTIL遺伝子によってコードされるタンパク質です。STIL は多くの異なる細胞型に存在し、中心小体の生合成に不可欠です。この遺伝子は、細胞分裂中の染色体分離を監視して娘細胞への染色体の適切な分配を確保する制御経路である有糸分裂紡錘体チェックポイントの制御に関与する細胞質タンパク質をコードします。このタンパク質は有糸分裂中および紡錘体チェックポイントの活性化に反応してリン酸化され、細胞がG1 期に移行すると消失します。これは有糸分裂制御因子と相互作用し、その発現は紡錘体チェックポイントを効率的に活性化するために必要です。
スピンドルチェックポイント停止中にCdc2キナーゼ活性を調節することが提案されている。この遺伝子と隣接遺伝子座を融合する染色体欠失は、T細胞白血病でよく見られ、不法組換えイベントによって生じると考えられている。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが見つかっている。複数の種類の癌がSTILを産生し、その発現は有糸分裂指数の上昇と癌の発達に関連している。[5]ヘッジホッグファミリーを介したシグナル伝達イベントは、その関連経路の1つである。神経系の発達と機能は、STILの影響を受ける。[6] STIL遺伝子の配列は、脊椎動物種で高度に保存されている。胎児組織と成体組織の両方がSTIL遺伝子を発現する。その発現レベルは細胞周期とともに変動するため、特に細胞が同期していない場合は、完全な組織で検出することが困難である。
遺伝子の位置
ヒト STIL 遺伝子は、染色体 1 の (p) 腕にあります。STIL 配列とゲノム配列のアラインメントに基づいて、STIL 遺伝子は染色体 1p33 にマッピングされました。STIL 遺伝子には、選択的スプライスされたエクソン 13A と 13B、および 18A と 18B を含む 20 のエクソンが含まれています。コーディング領域はエクソン 3 から始まります。ヒト SIL 遺伝子は、1287 アミノ酸の細胞質タンパク質をコードします。
機能とメカニズム
多数の癌種が染色体不安定性と関連づけられている STIL 過剰発現の影響を受けています。STIL は神経の発達と機能に関与しています。STIL は細胞有糸分裂と中心小体の複製に重要な役割を果たしています。細胞周期の初期段階では STIL 発現が緩やかに増加し、中期にピークを迎え、後期に急激に減少します。細胞増殖が血清欠乏、接触阻害、または終末分化の促進によって阻害されると、増殖細胞で STIL が発現し、ダウンレギュレーションされます。STIL は CDK1、PLK4、および SAS-6 と相互作用しています。STIL はソニック ヘッジホッグ (Shh) 経路で役割を果たしています。STILはShh標的遺伝子Gli1 [7]の転写を制御します。サプレッサー オブ フューズド ホモログ (SUFU) と GLI1 は、STIL の C 末端が関与できる保存された Shh シグナル伝達要素の例です。 Shh-GLI1 カスケードの活性化は STIL と SUFU の相互作用によって引き起こされ、SUFU が GLI1 のリプレッサーとして機能するのを防ぎます。
通常、GLI1 は細胞質タンパク質 SUFU に結合してヘテロ二量体を形成します。ヘテロ二量体は核に移行できないため、 Gli1遺伝子の転写はブロックされます。STIL 発現中に STIL が SUFU に結合すると、GLI1 は SUFU 抑制から解放されます。その後、GLI1 が核に入ると遺伝子転写が開始されます。STIL が変更されると、Gli1 の転写は開始できません。通常、STIL は SUFU に結合し、SUFU による GLI1 の阻害を解除して、GLI1 が核に移動して遺伝子転写できるようにします。STIL が変異すると、SUFU-GLI1 ヘテロ二量体が機能しなくなるため、Shh 下流シグナル伝達が完了しなくなります。
がんにおけるSTILの役割
多数の悪性腫瘍に STIL 障害があることが確認されており、これが発癌を促進しています。コピー数変異、突然変異、DNA メチル化はすべて、STIL の調節不全の発現に影響を及ぼしました。STIL の発現は、多数の繊毛形成関連遺伝子と逆相関していました。STIL 発現の平衡は、一次繊毛の発達に不可欠です。STIL サイレンシングは一次繊毛の発達を促進し、細胞周期関連タンパク質の生成を防ぐ可能性があります。STIL 発現が完全に失われると、一次繊毛は存在しません。がん転移の可能性の増加は、STIL 過剰発現に関連しています。STIL は、肺がん、大腸がん、膵臓がん、前立腺腺がん、卵巣がんなど、さまざまながんと関連しています。有糸分裂紡錘体の生成、SHH シグナル伝達、およびその相互作用因子の動作はすべて、腫瘍の組織病理学的有糸分裂指数が高いことに関連する STIL 過剰発現の影響を受ける可能性があります。 STIL の過剰発現は癌遺伝子として機能し、紡錘体の異常を促進して癌を引き起こす可能性があります。STIL のダウンレギュレーションによって引き起こされる無秩序な有糸分裂紡錘体により、紡錘体の配向制御が失われます。これにより、細胞死または未熟な分化によって皮質前駆細胞の数が減少する可能性があります。PLK4の過剰発現は、中心体の増幅と異数性も引き起こし、細胞死の結果として脳の容積を減少させます。この状況でアポトーシスが阻害されると、効果的に増殖できない異数性細胞が蓄積し、未熟な神経分化を引き起こします。一方、環境中での PLK4 の過剰発現は皮膚癌を引き起こします。
PLK4 下流エフェクターとして、STIL は間接的にがんに影響を与える可能性があります。若年性髄芽腫、乳がん、大腸がんなどの悪性腫瘍はすべて、PLK4 発現の上昇と関連しています。PLK4 過剰発現の結果、複数の臓器で自然発生的な腫瘍が発生します。この特性に STIL 発現が必要かどうかは不明です。PLK4 は細胞骨格を再構築し、STIL が細胞質内の PLK4 に結合するため、がんの浸潤と転移に重要である可能性があります。その結果、STIL 発現レベルは PLK4 細胞質活性に影響を与える可能性があります。PLK4 の枯渇は、E カドヘリン発現の増加と転移の減少に関連しています。
これらの状態に加えて、CYCLIN B は、原発性乳がん、食道扁平上皮がん、喉頭扁平上皮がん、および大腸がんにおいて頻繁に上昇します。STIL のダウンレギュレーションは、CDK1/CYCLIN B 活性を低下させ、G2-M 遷移を遅延させ、G2-M 遷移を防ぐことで、生体内での腫瘍の成長を抑制します。一方、STIL の上昇は、CDK1/CYCLIN B 活性を促進し、意図せずに腫瘍細胞における CYCLIN B 依存性増殖に寄与する可能性があります。STIL の不在は、Chfr の増加と PLK1 の減少も引き起こし、CDC25c ホスファターゼを活性化します。したがって、この経路は、中心小体の複製におけるその必須機能とは無関係に、細胞分裂を制御できる可能性があります。
神経発達におけるSTILの役割
胎児期のSTIL発現パターンは、この遺伝子と細胞増殖の関連を裏付けています。受胎後15週で、STILは前脳の神経節隆起、前側遊走路、脳室および脳室下領域でより強く発現します。[6]一方、中間領域、亜板、皮質板、辺縁領域、および顆粒層下ではそれほど発現しません。このパターンの発現は受胎後21週でもまだ存在しますが、脳室下領域ではあまり顕著ではありません。
SAS-6 と STIL の発現は皮質板の一部の領域で異なりますが、PLK4、SAS-6、CPAP もこの発現パターンを示すことがよくあります。小脳の外側顆粒層と菱形唇の領域では STIL、PLK4、SAS-6 が発現しますが、CPAP は発現しません。ただし、これらの遺伝子はいずれも後脳の移動ストリーム、小脳の脳室マトリックス領域、または一過性プルキンエ細胞クラスターでは発現しません。
出生時の頭囲が、年齢別および性別調整済みの平均値より 2 標準偏差 (SD) 以上小さい場合、小頭症 (脳のサイズが小さい) と推定されます。原発性小頭症は、妊娠中に見られる遺伝性小頭症を説明するために使用される用語です。その大部分は小頭症性小人症として知られ、常染色体劣性で、(i) 孤立性変異である原発性遺伝性小頭症 (MCPH) と、(ii) 成長遅延に関連するタイプが含まれます。MCPH 表現型は、患者に見られる STIL 変異の大部分に関連しており、STIL は MCPH7 として知られています。細胞周期中の STIL タンパク質レベルの増加と減少はどちらも中心小体の制御に影響を与え、小頭症を引き起こします。
参考文献
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さらに読む
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