ホモサピエンス種のタンパク質コード遺伝子
ソル1 利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2DM4、3G2S、3G2T、3WSX、3WSY、3WSZ
識別子 エイリアス SORL1 、ソルチリン関連受容体、L(DLRクラス)Aリピート含有、C11orf32、LR11、LRP9、SORLA、SorLA-1、gp250、ソルチリン関連受容体1 外部ID オミム ：602005; MGI : 1202296; ホモロジーン : 2336; ジーンカード ：SORL1; OMA :SORL1 - オルソログ 遺伝子の位置（ マウス ） クロ。 9番染色体（マウス） [2] バンド 9|9 A5.1 始める 41,876,016 bp [2] 終わり 42,035,593 bp [2]
RNA発現 パターン ブギー 人間 マウス （相同遺伝子） トップの表現 正面ポール 小脳の傍小葉 中前頭回 迷走神経下神経節 ブロードマン領域23 中側頭回 内皮細胞 視床下核 ブロードマン領域10 中心後回
トップの表現 顔面運動核 顆粒球 小脳虫部 小脳葉 結膜円蓋 蝸牛管の前庭膜 脛骨大腿関節 膀胱移行上皮 髄質集合管 深部小脳核
参照表現データの詳細
バイオGPS
遺伝子オントロジー 分子機能
アミロイドβ結合 低密度リポタンパク質粒子結合 タンパク質結合 膜貫通シグナル受容体活性 細胞成分
膜の不可欠な構成要素 リサイクルエンドソーム エンドソーム ゴルジ体 膜 ゴルジ槽 細胞膜の不可欠な構成要素 細胞外領域 トランスゴルジネットワーク 初期エンドソーム 小胞体 低密度リポタンパク質粒子 核膜腔 細胞外エクソソーム ゴルジ膜 細胞外空間 エンドソーム膜 生物学的プロセス
タウタンパク質キナーゼ活性の負の調節 タンパク質標的 ステロイド代謝プロセス コリンO-アセチルトランスフェラーゼ活性の正の調節 脂質輸送 リソソームへのタンパク質標的化 神経原線維変化の集合の負の調節 エンドサイトーシス タンパク質分解過程の正の調節 脂質代謝 アミロイドβ形成の抑制 タンパク質オリゴマー形成の負の制御 神経新生の抑制 タンパク質の成熟 アミロイド前駆体タンパク質の分解過程に関与するアスパラギン酸型エンドペプチダーゼ活性の負の調節 コレステロール代謝プロセス タンパク質結合の負の調節 ERからゴルジ小胞を介した輸送への正の調節 受容体を介したエンドサイトーシス 初期エンドソームからリサイクルエンドソーム輸送への正の調節 ゴルジ体後小胞輸送 MAPキナーゼ活性の負の調節 エンドサイトーシスリサイクルの正の調節 平滑筋細胞の移動の調節 初期エンドソームへのタンパク質局在の正の制御 輸送 アミロイド前駆体タンパク質の分解過程に関与するメタロエンドペプチダーゼ活性の負の調節 小胞体からのタンパク質排出の正の調節 ゴルジ体におけるタンパク質の保持 ニューロン死の負の調節 シグナル伝達 出典:Amigo / QuickGO
ウィキデータ
SORL1 遺伝子のタンパク質産物である SORLA の複数のドメインの模式図。ドメインの相対的な方向は、次の図にも示されている Jensen ら、PNAS (2023) のエクトドメイン モデルと一致するように描かれています。Holstege ら、medRxiv (2023) より。 SORLA/SORL1 のエクトドメインの概略図と構造モデル、および中央パネルの 2 つの二量体インターフェイス。続いて、2 つのインターフェイスが結合してポリマー ネットワークを形成する方法と、そのネットワークが管状膜の反対側にあるレトロマー アーチのネットワークの基礎となり、安定化する方法を示します。Jensen ら、PNAS (2023) より。エクトドメイン モデルの原子座標は、https://modelarchive.org/doi/10.5452/ma-zgbg4 で入手できます。 エンドソーム管のモデル。特徴的なレトロマー アーチ ポリマーが外側 (細胞質側) を包み込み、SORL1 のエクトドメインが内部で支持ポリマー ネットワークを形成している様子を示しています。内部の SORL1 ネットワークは、膜貫通ヘリックスと、外側の VPS26 (濃い緑) に結合する短い C 末端ドメインによってレトロマーに固定されています。 ソルチリン関連受容体L(DLRクラス)Aリピートを含む タンパク質 は 、ヒトではSORL1 遺伝子 によってコードされている。 [5]
SORL1（別名SORLA、SORLA1、LR11、SORLAまたはSORL1は、SORL1遺伝子のタンパク質産物を指すためにしばしば互換的に使用される）は、2214残基の I型膜貫通タンパク質 受容体であり、エンドリソソーム経路で特定のペプチドと膜貫通タンパク質カーゴに結合し、それらをレトロマー多タンパク質複合体に選別するために送達する。 [6] この 遺伝子は 主に中枢神経系で発現している。 [7] SORL1レトロマー機能不全に関連するエンドソーム交通渋滞は、家族性およびより一般的な散発性アルツハイマー病患者の両方において最も初期の細胞病理である。 [8] [9]
レトロマーは、初期エンドソームからトランスゴルジ体（逆行性）または細胞膜（直接リサイクル）へのタンパク質輸送を制御します。 [10] レトロマーには、VPS26AレトロマーとVPS26Bレトロマーの2つの形式が知られており、後者は中枢神経系での直接リサイクルに特化しています。 [11] SORL1は、マルチドメインのシングルパス膜タンパク質であり、その大きなエクトドメインは主にエンドソーム管に存在し、膜貫通ヘリカルドメインと細胞質テールによって外エンドソーム膜上のVPS26レトロマーサブユニットに接続されています。 [12]
SORL1変異キャリアの発症年齢は様々であり、分離解析は複雑である。それにもかかわらず、タンパク質切断変異（PTV）はAD患者にほぼ独占的に観察されており [13]、 SORL1がハプロ不全であることを示しています。 [14] しかし、ほとんどの変異は良性またはリスク増加の可能性のあるまれなミスセンス変異ですが、最近の報告では、いくつかの変異が疾患の原因となることが示されています。 [15] [16] 実際、特定のミスセンス変異はAD症例でのみ観察されており、そのうちのいくつかは優性負の影響を及ぼす可能性があります。 [17] 。[1] [2]
ALZFORUM は、現在知られているすべての変異体を、右の図に示す SORLA ドメイン構造の概略図にマッピングし、それぞれの情報も掲載したインタラクティブな Web ページを作成しました。https://www.alzforum.org/mutations/sorl1 からアクセスできます。
臨床的意義 アルツハイマー病患者の脳組織では、 SORL1 （ LR11 ）の 発現 が著しく減少していることが判明しています。 [18] レトロマーサブユニットのタンパク質レベルも、アルツハイマー病が始まる脳領域である散発性アルツハイマー病患者の経嗅皮質で減少していることがわかっています。 [19] SORL1-VPS26Bレトロマーは、アルツハイマー病に関連する アミロイド前駆体タンパク質 （APP）の調節に関連しています 。 [11] [20] SORL1カーゴには、APPとそのアミロイド形成ペプチド切断産物、および重要なグルタミン酸神経伝達物質受容体サブユニットGRIA1が含まれます。 [21] SORL1はこれらおよびその他のカーゴタンパク質に結合し、それらをレトロマーに送達します。レトロマーは、早期エンドソームからのタンパク質輸送のマスターレギュレーターである複数の遺伝子産物の集合体です。 [22] 国際的な研究者グループによる研究では、高齢者のアルツハイマー病発症に SORL1が 関与しているという仮説が支持されており、その発見は人種や民族の階層を超えて重要だ。 [23] SORL1は現在、4番目のアルツハイマー病原因遺伝子と考えられており [16]、 他の2つはAPPと2つのプレセニリンPSEN1とPSEN2 [24] であり、この病気の一般的な後期発症型と遺伝的に関連している唯一の遺伝子でもある。 [25] SORL1レトロマータンパク質のリサイクルの欠陥は、アミロイドとタウのもつれの「煙」の生成を促進する散発性アルツハイマー病の「火」であると提案されており、これにより、後者2つを標的とした治療が病気を完全に止めることができなかったという一見矛盾した失敗を解決している。 [26]
参照
参考文献
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外部リンク NCBI からの SORL1 参照。 「研究によりアルツハイマー病に関連する遺伝子が発見される」N. ウェイド、ニューヨーク タイムズ、2007 年 1 月 15 日。 https://www.alzforum.org/news/research-news/sorting-out-sorl1-500-mutations-mapped-prioritized-alzforum-dataset https://www.alzforum.org/news/research-news/when-missense-variants-derail-sorl1-traffic-destination-dementia https://modelarchive.org/doi/10.5452/ma-zgbg4 https://www.alzforum.org/mutations/sorl1 
