致死的対立遺伝子

致死的対立遺伝子（致死的または致死的とも呼ばれる）は、それを持つ生物の死を引き起こす対立遺伝子です。それらは通常、成長や発達に不可欠な遺伝子の変異の結果です。 ^[1]致死的対立遺伝子は、関与する遺伝子に応じて、劣性、優性、条件付き、周産期、または長期間の正常な発達の後の出生後のいずれかになります。

致死的対立遺伝子は、胎児が満期まで生存できない、特に胎児致死的対立遺伝子を指す場合があります。このような対立遺伝子は、 2:1 の比率で形質が観察されるなど、メンデルの法則に従わない遺伝パターンの原因となります。

致死的対立遺伝子は、 1905年にルシアン・キュノーがマウスの毛色の遺伝を研究していたときに初めて発見されました。マウスのアグーチ遺伝子は、毛色の決定に大きく関与しています。野生型対立遺伝子は、マウスの毛の1本1本に黄色と黒の色素の混合を生み出します。この黄色と黒の混合は、「アグーチ」色と呼ばれることがあります。^[3]アグーチ遺伝子の突然変異対立遺伝子の1つは、はるかに明るい黄色がかった色のマウスをもたらします。これらの黄色のマウスをホモ接合 野生型マウスと交配すると、黄色と濃い灰色の子孫が1：1の比率で得られました。これは、黄色の突然変異が優性であり、すべての親の黄色のマウスが突然変異対立遺伝子のヘテロ接合であることを示していました。

2 匹の黄色いマウスを交配することで、クエノは、ホモ接合アグーチ、ヘテロ接合イエロー、ホモ接合イエローの通常の 1:2:1 メンデルの法則比率が観察されると予想しました。しかし、実際には、アグーチとイエローのマウスの比率は常に 1:2 でした。黄色いアグーチの対立遺伝子がホモ接合であるマウスは作れませんでした。

1910 年になってようやく、WE キャッスルとCC リトルがキュノーの研究を確認し、子孫の 4 分の 1 が胚の発育中に死亡していることをさらに実証しました。これは劣性胚致死対立遺伝子の最初の文書化された例でした。

生物に存在し、最終的にその生物の死につながる一対の同一の対立遺伝子は、劣性致死対立遺伝子と呼ばれます。劣性致死は優性または劣性の形質をコード化しますが、ホモ接合状態の場合にのみ致命的です。

ヘテロ接合体は、軟骨無形成症の場合のように、病気の表現型を呈することがあります。^[4]致死的変異対立遺伝子が 1 つであれば許容されますが、 2 つあると死に至ります。ホモ接合性軟骨無形成症の場合、死亡はほぼ例外なく出生前または周産期に起こります。劣性致死的対立遺伝子のヘテロ接合体すべてが変異表現型を呈するわけではなく、嚢胞性線維症キャリアの場合も同様です。嚢胞性線維症キャリア 2 名に子供が生まれた場合、致死的対立遺伝子のコピーを 2 つ持つ子孫が生まれる可能性は 25 % あり、最終的には子供が死亡します。^[5]別の例としては、BRCA 変異があります。欠陥のあるBRCAアレルを1つ受け継ぐと、乳がんや卵巣がんのリスクが大幅に増加します。一方、欠陥のあるアレルを両方受け継ぐと、重度のファンコニ貧血（BRCA1の場合はFA-S、BRCA2の場合はFA-D1）になり、ほとんどの場合胎児致死となります。ホモ接合性または両アレル性のBRCA変異の生存者は、成人まで生存することはほとんどありません。^[6]生存例の場合、両方の変異を受け継ぐと予後が深刻になり、小児期を超えて生存することはほとんどありません。^[7]

劣性致死対立遺伝子のもう一つの例は、マンクス猫に見られる。マンクス猫は、尾が短くなったり、なくなったりするヘテロ接合突然変異を持っている。ヘテロ接合マンクス猫2匹を交配すると、生き残った子孫の3分の2がヘテロ接合の短い尾の表現型を示し、生き残った子孫の3分の1は正常な対立遺伝子のホモ接合で正常な尾の長さを示す。突然変異対立遺伝子のホモ接合子孫は出生後生存できないため、これらの交配では見られない。^[8]

生物に1コピー存在するだけで致死的となる対立遺伝子は、優性致死対立遺伝子と呼ばれます。これらの対立遺伝子は、通常、生物が致死的対立遺伝子を子孫に伝える前に死に至るため、集団ではあまり見られません。^[4]優性致死対立遺伝子のヒトにおける例としては、ハンチントン病があります。これは、最終的に死に至るまれな神経変性疾患です。しかし、発症が遅いため（つまり、生殖がすでに起こった後であることが多い）、集団で維持することができます。人は、染色体4に反復伸長 ハンチントン対立遺伝子の1コピーを持っている場合、ハンチントン病を発症します。 ^[9]

何らかの環境要因に反応してのみ致死的となる対立遺伝子は条件付き致死と呼ばれます。条件付き致死の一例としては、性連鎖遺伝性疾患であるファビズムが挙げられ、この疾患の保因者はソラマメを食べると溶血性貧血を発症します。^[4]

バクテリオファージ（ファージ）T4温度感受性（ts）条件付き致死変異体が高温制限下で大腸菌宿主細胞に感染すると、生存可能なファージが生成されなくなります。しかし、このような変異体は低温でも増殖することができます。このような条件付き致死ts変異体は、多くのファージ遺伝子の機能を特定し特徴付けるために使用されてきました。^[10]そのため、DNA損傷の修復に用いられる遺伝子はts変異体を使用して特定され、^{[11] [12] 、}遺伝子組み換えに影響を及ぼす遺伝子も特定されました。^{[13] [14]} たとえば、ts DNA修復変異体を中温で増殖させると、子孫ファージが生成されます。しかし、そのts変異体に紫外線を照射すると、照射された野生型ファージT4の生存率の低下に比べて、その生存率はより大幅に低下します。さらに、高温では増殖できるが低温では増殖できない低温感受性条件致死変異体もT4ファージで単離された。^[15] これらの低温感受性条件致死変異体も、一連のファージ遺伝子を定義した。アンバー変異体と呼ばれる別のクラスの条件致死ファージT4変異体は、大腸菌の一部の株では増殖できるが、他の株では増殖できない。^{[10] [16] [17]} これらの変異体は、コードされているタンパク質がDNA修復、遺伝子組み換え、DNA複製、分子形態形成に機能する遺伝子を含む、多くのT4ファージ遺伝子を最初に特定し、特徴付けるためにも使用された。さらに、アンバー変異は、翻訳中にポリペプチド鎖終結を引き起こす「ナンセンスコドン」を遺伝子内に生成することが判明した。この発見は、遺伝暗号の重要な側面に対する洞察を提供した。

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