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サリノスポラミドA（マリゾミブ）は、抗がん剤として研究されている強力なプロテアソーム阻害剤です。2003年に発見されてからわずか3年後に、多発性骨髄腫の治療薬としてヒトを対象とした第I相臨床試験に入りました。 [ 1 ] [ 2 ]この海洋天然物は、海洋堆積物中に生息する絶対的海洋細菌Salinispora tropicaとSalinispora arenicolaによって産生されます。サリノスポラミドAは、サリノスポラミド類として総称される化合物群に属し、高密度に官能基化されたγ-ラクタム-β-ラクトン二環式コアを有しています。
サリノスポラミドAは、カリフォルニア州ラホヤにあるスクリップス海洋研究所のウィリアム・フェニカルとポール・ジェンセンによって発見されました。予備スクリーニングでは、培養されたサリニスポラ菌株の有機抽出物の大部分が抗菌活性と抗がん活性を有しており、これらの細菌が創薬のための優れた資源であることを示唆しています。サリニスポラ菌株CNB-392は、熱処理された海洋堆積物サンプルから分離され、粗抽出物の細胞毒性誘導分画によりサリノスポラミドAが単離されました。サリノスポラミドAはオムラリドと同一の二環式環構造を共有していますが、独自の官能基を有しています。サリノスポラミドAは、 HCT-116ヒト結腸癌細胞に対して、IC50値11 ng mL-1で強力なin vitro細胞毒性を示しました 。この化合物は、NCIの60細胞株パネルにおいて強力かつ非常に選択的な活性を示し、平均GI50値（50%の増殖阻害を達成するために必要な濃度）は10 nM未満、耐性細胞株と感受性細胞株間のLC50差は4 log以上であった。最も強力な活性は、NCI-H226非小細胞肺癌、SF-539脳腫瘍、SK-MEL-28メラノーマ、およびMDA-MB-435メラノーマ（以前は乳癌と誤分類されていた[ 3 ]）に対して観察され、いずれもLC50値は10 nM未満であった。サリノスポラミドAは、オムラリドと構造的に関連しているため、プロテアソーム機能への影響について試験された。精製20Sプロテアソームに対して試験したところ、サリノスポラミドAは、IC50値1.3 nMでプロテアソームキモトリプシン様タンパク質分解活性を阻害した。[ 4 ]この化合物は、同じアッセイで陽性対照として試験されたオムラリドよりも約35倍強力である。したがって、サリノスポラミドAのコア二環式環構造の独自の機能化により、オムラリドよりも著しく強力なプロテアソーム阻害剤である分子が得られたと考えられる。[ 1 ]
サリノスポラミドAは、20Sプロテアソームの活性部位にあるスレオニン残基を共有結合的に修飾することにより、プロテアソームの活性を阻害する。
構造的な類似性から、サリノスポラミドBはサリノスポラミドAの生合成前駆体であると当初仮説が立てられていた。
非活性化メチル基のハロゲン化は非ヘム鉄ハロゲナーゼによって触媒されると考えられていた。[ 5 ] [ 6 ] 13C標識給餌実験を用いた最近の研究では、サリノスポラミドAとBの生合成起源が異なることが明らかになった。 [ 5 ] [ 7 ]
これらは生合成前駆体である酢酸と推定されるβ-ヒドロキシシクロヘキサ-2'-エニルアラニン（3 ）を共有しているが、ハロゲン原子を含む構造上の違いを生じさせる4炭素ビルディングブロックの起源が異なる。ハイブリッドポリケチドシンターゼ-非リボソームペプチドシンテターゼ（PKS-NRPS）経路が、アセチル-CoAと酪酸由来のエチルマロニル-CoAが縮合してβ-ケトチオエステル（4）を生成し、それが（3 ）と反応して直鎖状前駆体（ 5 ）を生成する生合成機構である可能性が最も高い。
最初の立体選択的合成はRajender Reddy LeletiとEJCoreyによって報告された。[ 8 ] その後、サリノスポラミドAの全合成へのいくつかの経路が報告されている。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
精製した20Sプロテアソームを用いた試験管内試験では、サリノスポラミドAはボルテゾミブよりもトリプシン様（TL）活性に対するEC50値が低いことが示された。一方、動物モデルを用いた生体内試験では、サリノスポラミドAはTL活性を著しく阻害するのに対し、ボルテゾミブはTLプロテアソーム活性を増強することが示された。
再発/難治性多発性骨髄腫患者を対象としたサリノスポラミドAの初期臨床試験の初期結果が、2011年の米国血液学会年次総会で発表された。[ 12 ] さまざまな癌を対象とした同薬のさらなる初期臨床試験が進行中である。[ 13 ]
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