遺伝学 では、トリヌクレオチド反復疾患は 、マイクロサテライト 拡張疾患（反復拡張疾患とも呼ばれる）のサブセットであり、トリヌクレオチド反復拡張 によって引き起こされる30 を超える遺伝性疾患 のセットです。トリヌクレオチド反復拡張とは、3 つのヌクレオチド の繰り返し（トリヌクレオチド 反復）のコピー数が増加し、閾値を超えると発達障害、神経障害、または神経筋障害を引き起こす一種の突然変異です。 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] 不安定なトリヌクレオチド反復は、その位置に応じて、遺伝子 によってコードされるタンパク質 の欠陥を引き起こす可能性があります。遺伝子発現の調節を 変化させる。毒性RNA を生成するか、毒性タンパク質の生成につながる。[ 2 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 3 ]
トリヌクレオチド反復配列は、すべてのゲノムに存在する不安定な マイクロサテライト 反復配列というより大きなクラスのサブセットである。
最初に特定されたトリヌクレオチド反復疾患は 脆弱X症候群であり、これは後に X染色体 の長腕にマッピングされました。患者は脆弱X症候群の原因遺伝子に230～4000個のCGG反復配列を持ち、影響を受けていない人は最大50個の反復配列を持ち、疾患の保因者は60～230個の反復配列を持っています。このトリヌクレオチド反復配列の伸長によって生じる染色体不安定性は、臨床的には知的障害 、特徴的な顔貌、および男性における精巣肥大 として現れます。2番目のDNAトリプレット反復疾患である脆弱XE症候群 もX染色体上で特定されましたが、これはCCG反復配列の伸長の結果であることがわかりました。[ 7 ] [ 2 ]
トリヌクレオチド反復疾患および関連するマイクロサテライト反復疾患は、世界中で約 3,000 人につき 1 人の割合で発症します。ただし、特定の反復配列疾患の発生頻度は、民族グループや地理的な場所によって大きく異なります。[ 8 ] [ 9 ]
ボワバンとシャルレ＝ベルゲランは、トリヌクレオチド反復疾患と関連するマイクロサテライト（4、5、または6反復）疾患の3つのカテゴリーについて記述している。[ 3 ]
これらの著者らが論じる最初の主要なカテゴリーは、遺伝子のプロモーター領域内、またはプロモーター領域に近いが上流に位置する反復配列の伸長である。これらの反復配列は、シトシンのメチル化 などの局所的なDNAエピジェネティック 変化を促進することができる。このようなエピジェネティック変化は転写を阻害し[ 10 ] [ 3 ] [ 11 ] CpGアイランドではメチル化が増加することが多く、その結果、 クロマチンが 閉じた状態になり、遺伝子のダウンレギュレーションを 引き起こす[ 11 ] [ 3 ] 。
トリヌクレオチド反復疾患および関連するマイクロサテライト疾患の2番目の主要なカテゴリーは、毒性RNA機能獲得メカニズムに関係しています。この2番目のタイプの疾患では、DNAの大きな反復伸長が病原性RNAに転写され、核内RNAフォーカスを形成します。これらのフォーカスはRNA結合タンパク質を引き付け、その位置と機能を変化させます。その結果、複数のRNA処理欠陥が生じ、これらの疾患の多様な臨床症状につながります。[ 3 ]
トリヌクレオチド反復疾患および関連するマイクロサテライト疾患の3番目の主要なカテゴリーは、反復配列が反復アミノ酸の連続を含む病原性タンパク質に翻訳されることによるものです。これにより、伸長したタンパク質に対して、毒性機能獲得、機能喪失、優性阻害効果、および/またはこれらのメカニズムの組み合わせが様々に生じます。これらの反復伸長の翻訳は、主に2つのメカニズムによって起こります。まず、通常のAUGまたは類似の（CUG、GUG、UUG、またはACG）開始コドンで翻訳が開始される場合があります。これにより、特定のコーディングフレームによってコードされた病原性タンパク質が発現します。次に、「反復関連非AUG（RAN）翻訳」と呼ばれるメカニズムでは、反復伸長内で直接開始される翻訳開始が使用されます。これにより、3つの可能な読み取りフレームによってコードされた3つの異なるタンパク質が発現する可能性があります。通常、3つのタンパク質のうち1つは、他の2つよりも毒性が強いです。これらのRAN型伸長の典型例は、トリヌクレオチド反復CAGを持つものです。これらはしばしばポリグルタミン含有タンパク質に翻訳され、封入体を形成し、神経細胞に毒性を示す。このメカニズムによって引き起こされる疾患の例としては、ハンチントン病およびハンチントン病様2、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、脊髄小脳失調症1～3、6～8、および17などがある。[ 3 ]
最初の主要なカテゴリーである、エピジェネティックな寄与を伴う機能喪失型では、プロモーター、プロモーターの上流の5'非転写領域、またはイントロンのいずれかにリピートが存在する。2番目のカテゴリーである毒性RNAでは、イントロンまたは終止コドンの先のコードの3'非翻訳領域にリピートが存在する。3番目のカテゴリーである、主にポリアラニンまたはポリグルタミンを含む毒性タンパク質を生成するカテゴリーでは、影響を受ける遺伝子のエクソンにトリヌクレオチドリピートが存在する。[ 3 ]
症状と兆候 2017年現在 [ 12 ] PPP2R2B の 5' UTR における CAG リピート伸長を除いて、伸長した CAG リピートは途切れないグルタミン残基の配列に翻訳され、ポリグルタミン トラクトを形成し、ポリグルタミン タンパク質の蓄積は、ユビキチン-プロテアソーム系などの重要な細胞機能を損傷します。ポリグルタミン病の一般的な症状は、 神経細胞 の進行性変性であり、通常は人生の後半に影響を及ぼします。しかし、異なるポリグルタミン含有タンパク質は、異なるサブセットのニューロンを損傷し、異なる症状を引き起こします。[ 21 ]
非ポリグルタミン病 または非コードトリヌクレオチド反復疾患は 、特定の症状を共有しておらず、ポリグルタミン病とは異なります。脆弱X症候群などの一部の疾患では、病理は、影響を受けた遺伝子によってコードされるタンパク質の正常な機能の欠如によって引き起こされます。筋強直性ジストロフィー1型などの他の疾患では、病理は、影響を受けた遺伝子の発現によって生成されるメッセンジャーRNA の変化を介して媒介されるタンパク質の発現または機能の変化によって引き起こされます。[ 2 ] [ 22 ]
遺伝学 トリヌクレオチド反復疾患は一般的に遺伝的予期 を示します。つまり、その重症度は、それを継承する世代が進むにつれて増加します。これは、遺伝子が親から子に伝達される際に、影響を受ける遺伝子にCAG反復が追加されることによって説明できると考えられます。たとえば、ハンチントン病は、 HTT タンパク質をコードする遺伝子に35個以上のCAG反復がある場合に発生します。35個の反復を持つ親は正常とみなされ、病気の症状は示しません。[ 23 ]
ハンチントン病は自然発生的に発症することは非常にまれで、ほとんどの場合、罹患した親から欠陥遺伝子を受け継いだ結果です。しかし、家族歴にハンチントン病がない人でも散発的に発症することがあります。これらの散発的な症例では、HTT遺伝子にすでにかなりの数のCAGリピートを持つ親を持つ人、 特にリピート数が発症に必要な数（36）に近づいている人の頻度が高くなります。ハンチントン病の罹患家系では、世代を経るごとにCAGリピートがさらに増える可能性があり、リピート数が多いほど、病気はより重篤になり、発症も早くなります。[ 23 ] [ 23 ]
非トリヌクレオチド拡張 単純なDNA反復配列の伸長によって引き起こされる疾患の大部分はトリヌクレオチド反復配列によるものですが、テトラヌクレオチド、ペンタヌクレオチド、ドデカヌクレオチド反復配列の伸長によっても疾患が引き起こされることが知られています。特定の遺伝性疾患では、特定の遺伝子で伸長するのは1つの反復配列のみです。[ 24 ]
機構 トリプレットの拡張は、 DNA 複製 中またはDNA 修復合成中の スリップ によって引き起こされます。[ 25 ] 塩基対形成 は、配列に沿って複数の箇所で起こり得ます。これにより、DNA 複製中または DNA 修復合成中に「ループアウト」構造が形成される可能性があります。[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]
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