多遺伝子スコア

遺伝学において、多遺伝子スコア（PGS）は、多くの遺伝子変異が個人の表現型に及ぼす推定影響をまとめた数値である。PGSは多遺伝子指数（PGI）またはゲノムワイドスコアとも呼ばれ、疾患リスクの文脈では、多遺伝子リスクスコア（PRSまたはPRスコア^[1]）または遺伝リスクスコアと呼ばれる。スコアは、特定の形質に対する個人の推定遺伝的素因を反映しており、その形質の予測因子として使用することができる。^{[2] [3] [4] [5] [6]}これは、環境要因を考慮せずに遺伝学のみに基づいて、個人が特定の形質を有する可能性を推定するものであり、通常は形質関連対立遺伝子の加重合計として計算される。^{[7] [8] [9]}

遺伝学における最近の進歩により、多くの重要な複合疾患のリスクを含む複雑な人間特性の多遺伝子予測因子が開発されました^{[10] [11]}。これらの疾患は典型的には多くの遺伝子変異の影響を受け、それぞれの遺伝子変異は全体的なリスクに小さな影響を及ぼします^{[12] [13] 。多遺伝子リスク予測因子では、疾患の生涯（または年齢範囲）リスクは、数千の個々の遺伝子変異（すなわち、}一塩基多型、またはSNP）の状態に依存するスコアによって捕捉される数値関数です。

多遺伝子スコアは、家畜の育種や作物の改良に効果があることから、動物の育種や植物の育種に広く使用されています。 ^[14]ヒトでは、多遺伝子スコアは通常、ゲノムワイド関連研究（GWAS）のデータから生成されます。ゲノム予測のための学習アルゴリズム、新しい予測子のトレーニング、予測子の検証テスト、PRSの臨床応用などのトピックにわたる研究が活発に行われています。^{[15] [16] [17] [4] [11]} 2018年、米国心臓協会は、多遺伝子リスクスコアを心臓病と脳卒中の研究における大きな進歩の1つに挙げました。^[18]

生物のDNAは生命の分子遺伝コードです。ヒトの研究による多遺伝子リスクスコアが最も注目を集めていますが、基本的な考え方は最初に選択的な植物と動物の育種のために導入されました。^[20]多遺伝子リスクスコアを構築する最近のアプローチと同様に、個体（動物または植物）の育種価値は、形質に対する個々の影響によって複数の一塩基多型（SNP）の合計重みとして計算されました。^[21]

ヒト DNA には約 30 億の塩基が含まれています。ヒトゲノムは、コーディング配列と非コーディング配列に大まかに分けられ、コーディングゲノムは、タンパク質をコードする配列の一部を含む、遺伝子の指示をコード化します。ゲノムワイド関連研究では、ヒト集団におけるヌクレオチド塩基の変異に表現型をマッピングできます。方法論の改善と大規模コホートによる研究により、多くの形質 (一部は疾患) をヒトゲノムにマッピングできるようになりました。どの変異がどの特定の形質に影響し、どの程度強く影響するかを知ることが、ヒトの多遺伝子スコアを作成するための重要な目標です。

この手法は2000年以降に初めて人間に適用され、具体的には2007年に、このようなスコアをヒト遺伝学で使用して疾患リスクの高い個人を特定できるという提案がなされた。^[22]この概念は2009年に、リスク傾向スコアの構築を目的とした統合失調症に関するゲノムワイド関連研究（GWAS）を組織した研究者によって成功裏に適用された。この研究は、一塩基多型（SNP）遺伝子型の線形結合から導き出された予測値に多遺伝子スコアという用語を使用した最初の研究であり、統合失調症の分散の3％を説明することができた。^[23]

PRS は、ゲノムワイド関連研究(GWAS) から得られた推定効果サイズから構築されます。GWAS では、一塩基多型 (SNP) を検査して、症例と対照間の関連性を調べます (上の図を参照)。GWAS の結果から、各 SNP での関連の強さ、つまり SNP での効果サイズと、統計的有意性の p 値が推定されます。その後、多数の SNP にわたるリスク修飾アレルの数を加算することによって、一般的なスコアが計算されます。ここで、各 SNP のアレルの数に SNP の重みを掛けます。^[24]

数学的に言えば、推定多遺伝子スコアは、リスク増加対立遺伝子を持つm個の SNP の合計として、その重みによって重み付けされ、つまり となります。 ${\displaystyle {\hat {S}}}$${\displaystyle {\hat {\beta }}_{j}}$

${\displaystyle {\hat {S}}=\sum _{j=1}^{m}X_{j}{\hat {\beta }}_{j}}$

この考え方は、あらゆる特性の研究に一般化することができ、より一般的な数学用語である回帰分析の例です。^{[引用が必要]}

ヒトの多遺伝子スコアを生成する方法は、活発に研究されている分野です。^{[25] [8]}多遺伝子スコアを開発する際に考慮すべき重要な点は、どの SNP を含めるか、またそのSNP の数です。最も単純な方法は、いわゆる「剪定と閾値設定」法で、各遺伝子変異の特性の回帰から推定した係数に等しい重みを設定します。含まれる SNP は、各マーカーがほぼ独立していることを保証するアルゴリズムを使用して選択できます。

各SNPの独立性は、スコアの予測精度にとって重要です。物理的に近いSNPは連鎖不平衡にある可能性が高く、通常は一緒に遺伝するため、独立した予測力を提供しません。これが「剪定」と呼ばれるものです。「閾値設定」とは、特定のp値閾値を満たすSNPのみを使用することを指します。^[26]

ペナルティ付き回帰は、多遺伝子スコアの構築にも使用できます。^{[2] [27]}ペナルティ付き回帰は、事前情報から、1) 形質に影響を与えると予想される遺伝子変異の数、および 2) それらの効果サイズの分布について確率を割り当てます。これらの方法は、回帰モデル内の大きな係数を「ペナルティ」し、保守的に縮小します。このアプローチの一般的なツールの 1 つは「PRS-CS」です。^[28]もう 1 つは、2001 年に初めて提案された、特定の形質の遺伝的特徴と連鎖不平衡などのゲノム特徴を直接組み込む特定のベイズ法を使用することです。 ^[29] (ベイズ法の 1 つは「連鎖不平衡予測」またはLDpred を使用します。) ^{[6] [30]}

多遺伝子リスクスコアを開発するためのさらなるアプローチが引き続き説明されています。たとえば、異なる祖先の集団からの効果サイズを組み込むことで、スコアの予測能力を向上させることができます。^[31]特定のゲノムチャンクの機能的役割に関する知識を組み込むことで、スコアの有用性を向上させることができます。^[32]研究では、標準化されたデータセットでこれらの方法のパフォーマンスが検討されています。^[33]

ゲノムワイド関連研究の数が爆発的に増加し、多遺伝子スコアの計算方法も急速に進歩したため、最も明らかな応用は、疾患予測やリスク層別化のための臨床現場である。多遺伝子スコアの価値を過大評価したり過小評価したりしないことが重要だ。各個人の多遺伝子寄与を定量化する主な利点は、遺伝的脆弱性が個人の生涯にわたって変化しないことである。しかし、疾患が強い遺伝的寄与を持つ可能性がある一方で、個人の遺伝から生じるリスクは環境要因の文脈で解釈されなければならない。たとえば、個人がアルコール依存症の遺伝的リスクが高い場合でも、その個人がアルコールにさらされたことがなければ、そのリスクは軽減される。^[26]

人間の場合、ほとんどの多遺伝子スコアは病気を診断するのに十分な予測力はありませんが、他の共変量（年齢、BMI、喫煙状況など）に加えて使用することで、病気感受性の推定値を向上させることができます。^{[26] [8] [13]}ただし、多遺伝子スコアが全人口に対して信頼性の高い診断予測を行わない場合でも、極端に高いリスクまたは低いリスクの外れ値に対しては非常に正確な予測を行うことができます。したがって、予測パフォーマンスの平均測定値が中程度であっても、臨床的有用性は依然として大きい可能性があります。^[11]

非ヨーロッパ系の人々の予測性能が低いなどの問題により、広範な使用が制限されているものの、^{[34]複数の著者は、アフリカ人の BMI と 2 型糖尿病[35]}や中国人の統合失調症など、一部の疾患の原因変異の一部はヨーロッパ人と他の大陸のグループ間で共有されているが、他の原因変異は共有されていないと指摘しています。 ^[36]他の研究者は、非ヨーロッパ系集団における多遺伝子の予測不足は、予測多遺伝子スコアによってもたらされる潜在的な健康上の利点を最大化するために、より大きな遺伝的多様性を優先する新しい GWAS を活性化させるべきであると認識しています。^[37]この目的のために、かなりの科学的努力がなされています。^[38]

胚の遺伝子スクリーニングは一般的で、毎年世界中で何百万もの胚の生検と検査が行われています。胚の遺伝子型を高精度で決定できるように、遺伝子型判定法が開発されました。^{[39] [40]}異数性および単一遺伝子疾患の検査は数十年にわたって確立されてきましたが、多遺伝子疾患の検査はごく最近採用され始めており、2019年に初めて胚選択に使用されました。 ^[41]胚選択 における多遺伝子スコアの使用は、倫理的および安全性の問題や実用性の限界があると批判されてきました。^{[42] [43] [44]}しかし、反対のことを主張する形質特異的な評価が提示されており^{[45] [46]}、PGSに基づく胚選択の倫理的議論も行われています。^{[47] [48] [49]}このテーマは、ゲノミクスだけでなく臨床応用や倫理の面でも引き続き活発な研究分野となっています。

2019年現在、ゲノムワイド関連統計から100を超える表現型の多遺伝子スコアが開発されています。^[50]これらには、人体測定、行動、心血管、非癌性疾患、精神神経、治療/薬物への反応に分類できるスコアが含まれます。^[51]

病気のリスクを予測する場合、PGS は、事前に定義された期間内に病気に罹患または罹患するリスクを推定する連続スコアを提供します。はい/いいえの質問 (バイナリ分類を参照) のこのような連続推定を評価するための一般的な指標は、 ROC 曲線の下の領域(AUC)です。AUC (0 ≤ AUC ≤ 1、数値が大きいほど予測精度が高いことを意味します) で測定された PGS パフォーマンスの結果の例には、次のものがあります。

• 2018年、約12万人の英国人を対象とした冠動脈疾患のAUCは0.64であった。^{[52 ]}
• 2019年には、乳がんのAUC ≈ 0.63が、ヨーロッパ系の約95,000人の症例被験者と約75,000人の対照群から発生しました。^[53]
• 2019年には、甲状腺機能低下症の症例約24,000人とヨーロッパ系の対照約463,00人についてAUC≈0.71でした。^[11]
• 2020年には、統合失調症のAUCは0.71で、約67,000人の症例対象者と約94,000人の対照群（ヨーロッパ系が約80%、東アジア系が約20%）を含む90のコホートを使用しています。^[54]これらの結果は、純粋に遺伝情報のみを入力として使用していることに留意してください。年齢や性別などの追加情報を含めると、予測値が大幅に改善されることがよくあります。上記の冠動脈疾患予測子と甲状腺機能低下症予測子は、年齢と性別も含めると、それぞれ約0.80と約0.78のAUCを達成します。^{[4] [11]}

多遺伝子予測子のパフォーマンスは、分析と ML トレーニングに使用できるデータセットのサイズに大きく依存します。予測力の最近の科学的進歩は、非常に多くの個人の遺伝子型と表現型の両方のデータを含んだ大規模なバイオバンクの作成と拡張に大きく依存しています。2021 年現在、数十万のサンプル、つまり各個人の遺伝情報と形質情報の両方を含むデータ エントリを含むバイオバンクがいくつか存在します (たとえば、バイオバンクの不完全なリストを参照してください)。

こうした拡大を続けるバイオバンクを利用することで、何千もの個人からのデータを使用して、特定の形質に関連する変異体を検出します。必要な数は、問題の形質によって大きく異なります。通常、予測レベルの増加は、パフォーマンスが横ばいになり、サンプル サイズをさらに増やしてもあまり変化しないプラトー フェーズまで観察されます。これは、遺伝情報のみを使用する多遺伝子予測子の精度の限界であり、特定の形質の遺伝率によって設定されます。特定の形質でこのパフォーマンス レベルに到達するために必要なサンプル サイズは、基礎となる遺伝子構造の複雑さと、サンプル ポピュレーション内の遺伝的変異の分布によって決まります。このサンプル サイズの依存性は、甲状腺機能低下症、高血圧、および 2 型糖尿病の図に示されています。

もう一度注意すべきは、多遺伝子予測子を構築する現在の方法は、データに存在する祖先に敏感であるということです。2021年現在、利用可能なデータのほとんどは主にヨーロッパ系の祖先を持つ集団のものであり、これがPGSがこの祖先の中で一般的に優れたパフォーマンスを発揮する理由です。PGSベースの医療へのアクセスと利益の偏りを是正するには、あらゆる祖先からの採用に成功した、より多様なバイオバンクの構築が必要です。^[37]

心血管疾患における多遺伝子リスクスコアの役割を調べた画期的な研究は、多遺伝子スコアの臨床的可能性への関心を高めた。^[4]この研究では、最も高い多遺伝子リスクスコア（上位1%）を持つ個人は生涯心血管リスクが10%を超えており、これはまれな遺伝子変異を持つ個人と同等であることが実証された。この比較は重要である。なぜなら、どの個人が心血管疾患のこのまれな遺伝的原因を持つかを知ることで、臨床診療に影響を与えることができるからである。^[55]この研究以来、多遺伝子リスクスコアは他の形質における疾患予測に有望であることが示された。^[8]多遺伝子リスクスコアは、肥満、冠動脈疾患、糖尿病、乳がん、前立腺がん、アルツハイマー病、精神疾患で精力的に研究されてきた。^[9]

2021年1月現在、PRSを個人に直接提供することは、世界中の医療システムで研究試験中だが、標準治療としてはまだ提供されていない。^{[56]そのため、ほとんどの使用は}消費者向け遺伝子検査を通じて行われ、多くの民間企業が多くの疾患や形質についてPRSを報告している。消費者は自分の遺伝子型（遺伝子変異）データをダウンロードし、Scripps Health、Impute.me、Color GenomicsなどのオンラインPRS計算機にアップロードする。^[57]個人がPRSレポートを探す動機として最も頻繁に報告されているのは、一般的な好奇心（98.2%）であり、その反応には一般的によくある誤解が混在している。^[58] PRSの個人的な使用は治療の選択に貢献する可能性があるが、より多くのデータが必要であると推測されている。^[56] 2020年の時点では、より一般的な使用法は、臨床医が商業的に得られた疾患特異的なPRSを持つ個人と対面し、臨床医がそれらを解釈することを期待することであったが、これは臨床ケアシステムに余分な負担を生み出す可能性がある。^{[56] [59]}

根本的なレベルでは、臨床の場での多遺伝子スコアの使用は、既存のツールと同様の技術的な問題を抱えている。例えば、ツールが多様な集団で検証されていない場合、集団間での有効性の不平等により格差が悪化する可能性がある。これは遺伝学において特に重要であり、2018年現在、これまでの研究の大部分はヨーロッパ人で行われている。^[60]他に発生する可能性のある課題としては、多遺伝子リスクスコアをどれだけ正確に計算できるか、臨床的有用性のためにはどれだけ正確である必要があるかなどが挙げられる。^[61]多遺伝子スコアが集団に対して正確に計算され、調整されているとしても、その解釈には注意が必要である。まず、多遺伝子形質は単一遺伝子形質とは異なることを認識することが重要です。単一遺伝子形質はより少ない遺伝子座に由来し、より正確に検出できます。遺伝子検査は解釈が困難な場合が多く、遺伝カウンセリングが必要です。現在、多遺伝子スコアの結果は臨床医と共有されています。^[62]単一遺伝子検査は多遺伝子スコアよりもはるかに成熟しているため、多遺伝子スコアの臨床的影響を概算するためには、単一遺伝子検査を参考にすることができます。いくつかの研究では、単一遺伝子検査の結果を患者に返すことによる悪影響が見出されていますが、^[63]大多数の研究では、悪影響は軽微であるとされています。^[64]

他の多くの臨床検査法や画像診断法とは異なり、個人の生殖細胞系列の遺伝リスクは、出生時にDNAを一度配列決定すれば、様々な疾患について計算できる。^{[61] [8]}そのため、多遺伝子スコアは最終的には臨床管理に有益な費用対効果の高い指標となる可能性がある。さらに、多遺伝子リスクスコアは個人の生涯にわたって有益な情報となり、特定の疾患に対する生涯にわたる遺伝リスクを定量化するのに役立つ可能性がある。多くの疾患では、遺伝リスクが高いと症状の発現が早まる可能性がある（家族性高コレステロール血症など）。^[65]遺伝的負荷の増加を早期に認識することで、臨床医はより早く介入し、診断の遅れを避けることができる。多遺伝子スコアは従来のリスク因子と組み合わせて臨床的有用性を高めることができる。 [ ^{66] [67] [68] [69]} たとえば、多遺伝子リスクスコアは疾患の診断の改善に役立つ可能性がある。これは特に、1型糖尿病と2型糖尿病を区別する際に顕著である。^[70]同様に、多遺伝子リスクスコアに基づくアプローチは、セリアック病で実証されたように、侵襲的な診断手順を減らす可能性があります。^[71]多遺伝子スコアは、個人がライフスタイルを変えて病気のリスクを減らす力を与える可能性もあります。遺伝的素因を知ることで行動が修正されるという証拠はいくつかありますが、^{[72] [73] [74]}さまざまな病気の状態にわたってリスク修正行動を評価するには、さらに作業が必要です。^[61]人口レベルのスクリーニングは、多遺伝子スコアのもう1つの使用例です。人口レベルのスクリーニングの目的は、既存の治療から利益を得る可能性のある、病気のリスクが高い患者を特定することです。 [ ^75]多遺伝子スコアは、スクリーニングから利益を得る可能性のある高リスクの人口のサブセットを特定できます。乳がんに関するいくつかの臨床研究が行われています^{[76] [77]}心臓病は、多遺伝子スコアに基づくスクリーニングプログラムの恩恵を受ける可能性のあるもう1つの分野です。^[61]

多遺伝子スコアにはさまざまな用途があります。ヒトにおいて、多遺伝子スコアはもともと、複雑な遺伝性疾患の有病率と病因を予測する目的で計算されました。これらの疾患は、通常、個々には全体的なリスクにわずかな影響を及ぼす多くの遺伝子変異の影響を受けます。さらに、多遺伝子スコアは、遺伝率の推定値が偏っているかどうかをテストするための下限として、形質の遺伝的重複 (遺伝的相関) の尺度として (これは、精神障害のグループの共通の遺伝的基盤を示す場合があります)、身長などの形質におけるグループの違いを評価する手段、またはソフト選択スイープを示す自然選択による時間の経過に伴う形質の変化を調べる手段として(たとえば、知能の場合、頻度の変化が個々のヒットでは検出するには小さすぎるが、全体的な多遺伝子スコアでは検出できない場合など)、メンデルランダム化(関連する形質に多面的影響がないと想定) に使用できます。結果における遺伝的交絡因子の存在を検出および制御するため（例：統合失調症と貧困の相関関係）、または遺伝子と環境の相互作用と相関関係を調査するため。多遺伝子スコアは、（ゲノム）関連性検定において有用な統計的特性も有しており、例えば、結果特有の背景効果を考慮したり、統計的検出力を改善したりすることができる。^{[78] [79] [80]}

多遺伝子スコアの利点は、作物、動物の繁殖、そして人間の将来を予測するために使用できることです。これらの予測分野の基礎となる基本概念は同じですが、それぞれ異なる課題に直面しており、異なる方法論が必要です。非ヒト種で非常に大きな家族サイズを生み出す能力は、意図的な選択を伴い、有効集団の縮小、個体間の連鎖不平衡の度合いの上昇、および集団内の個体間の平均遺伝的関連性の上昇につながります。たとえば、現代のトウモロコシや家畜牛など、人間が実際に作り出した植物や動物の品種のメンバーは、すべて技術的に「関連」しています。対照的に、ヒトゲノム予測では、大規模集団内の無関係の個体が選択され、共通 SNP の影響を推定します。家畜の有効集団は小さいため、2 つの個体間の関係の平均係数は高くなる可能性が高く、共通 SNP は、人間よりも物理的に離れた場所で原因となる変異体をタグ付けします。これが、家畜と比較してヒトの SNP ベースの遺伝率推定値が低くなる主な理由です。しかし、どちらの場合も、サンプルサイズがゲノム予測の精度を最大化するための鍵となります。^[81]

ヒトにおける現代のゲノム予測スコアリングは一般に「多遺伝子スコア」(PGS) または「多遺伝子リスクスコア」(PRS) と呼ばれていますが、家畜では「ゲノム推定育種価」、つまり GEBV (より一般的な「EBV」に似ていますが、遺伝子型データを使用します) という用語がより一般的です。概念的には、GEBV は PGS と同じです。つまり、遺伝子変異の線形関数であり、それぞれが変異の見かけの効果によって重み付けされます。それにもかかわらず、家畜における多遺伝子予測は、ヒトの場合とは根本的に異なる理由で役立ちます。ヒトでは、PRS は個々の表現型の予測に使用されますが、家畜では、GEBV は通常、親から受け継いだ遺伝物質の観点から、子孫の関心のある表現型の平均値を予測するために使用されます。このように、GEBV は、個体または個体のペアの子孫の平均として理解できます。GEBV は通常、関心のある形質の単位で伝えられます。例えば、特定の親から生まれた子孫の乳生産量を基準集団の子孫と比較してどの程度増加させるかを調べることは、乳牛の繁殖と選抜においてGEBVを使用する典型的な方法である。^[81]

A. ^ プレプリントには純粋な PRS の AUC が記載されていますが、論文の公開バージョンには、年齢、性別、遺伝子型アレイ情報と組み合わせた PGS の AUC のみが記載されています。

• フランチェスカ・フォルツァーノ、オルガ・アントノバ、アンガス・クラーク、グイド・デ・ウェルト、サビーネ・ヘンツェ、ヤルダ・ジャムシディ、イヴ・モロー、マルクス・ペローラ、インガ・プロコペンコ、アンドリュー・リード、アレクサンドル・レイモンド、ヴィグディス・ステファンスドッティル、カーラ・ファン・エル（2022年）。「着床前遺伝子検査における多遺伝子リスクスコアの使用：証明されていない非倫理的な慣行。」ネイチャー30、493〜495ページ。

• 多遺伝子リスクスコア
• 多遺伝子スコアアトラス
• 多遺伝子スコア (PGS) カタログ