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| リボースリン酸ジホスホキナーゼ | |||||||||
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 ホスホリボシルピロリン酸合成酵素 1、ヘキサマー、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.7.6.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9031-46-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| ホスホリボシルピロリン酸合成酵素 1 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | PRPS1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 5631 | ||||||
| HGNC | 9462 | ||||||
| オミム | 311850 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_002764 | ||||||
| ユニプロット | P60891 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.7.6.1 | ||||||
| 軌跡 | 第10章 q21-q27 | ||||||
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| ホスホリボシルピロリン酸合成酵素2 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | PRPS2 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 5634 | ||||||
| HGNC | 9465 | ||||||
| オミム | 311860 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_002765 | ||||||
| ユニプロット | P11908 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.7.6.1 | ||||||
| 軌跡 | クロノスX pter-q21 | ||||||
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リボースリン酸ジホスホキナーゼ（またはホスホリボシルピロリン酸合成酵素、リボースリン酸ピロホスホキナーゼ）は、リボース5-リン酸をホスホリボシルピロリン酸（PRPP）に変換する酵素である。 [1] [2] EC 2.7.6.1に分類されている。
この酵素は、ヌクレオチド（プリンおよびピリミジン）、補因子NADおよびNADP、アミノ酸 ヒスチジンおよびトリプトファンの合成に関与しており、[1] [2] [3]、これらの生合成プロセスをペントースリン酸経路に結び付け、そこから基質リボース5-リン酸が誘導される。リボース5-リン酸は、グルコース-6-リン酸からペントースリン酸経路によって生成される。生成物であるホスホリボシルピロリン酸は、プリン回収経路およびプリンのde novo合成の必須成分として作用する。したがって、この酵素の機能不全はプリン代謝を損なう。リボースリン酸ピロホスホキナーゼは、細菌、植物、および動物に存在し、ヒトのリボースリン酸ピロホスホキナーゼには3つのアイソフォームがある。[2]ヒトでは、この酵素をコードする遺伝子はX染色体上に位置する。[2]
反応メカニズム
リボースリン酸ジホスホキナーゼは、Mg-ATP（ATPに配位したMg2+）からリボース5-リン酸にジホスホリル基を転移する。[2]酵素反応はリボース5-リン酸の結合から始まり、続いてMg-ATPが酵素に結合する。両方の基質が結合した遷移状態では、二リン酸が転移する。酵素は最初にAMPを放出し、その後、生成物であるホスホリボシルピロリン酸を放出する。[4]酸素18標識水を使用した実験では、反応機構はSN2反応 でリボース5-リン酸のアノマーヒドロキシル基がATPのベータリンに求核攻撃することで進行することが実証されている。[5]
構造
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結晶化とX線回折研究によって酵素の構造が解明され、クローニング、タンパク質発現、精製技術によって単離されました。リボースリン酸ジホスホキナーゼの1つのサブユニットは318個のアミノ酸で構成され、活性酵素複合体は3つのホモ二量体（または6つのサブユニット、六量体）で構成されています。1つのサブユニットの構造は、5本鎖の平行βシート（中心コア）で、 N末端ドメインの4つのαヘリックスとC末端ドメインの5つのαヘリックスに囲まれており、コアから2つの短い反平行βシートが伸びています。[2] 酵素の触媒部位はATPとリボース5-リン酸に結合します。フレキシブルループ（Phe92–Ser108）、ピロリン酸結合ループ（Asp171–Gly174）、およびフラグ領域（隣接サブユニットのVal30–Ile44）は、1つのサブユニットの2つのドメイン間のインターフェースに位置するATP結合部位を構成します。フレキシブルループは、その構造の大きな変動性からこのように呼ばれています。[6] リボース5-リン酸結合部位は、1つのサブユニットのC末端ドメインに位置する残基Asp220–Thr228で構成されています。[2] [6] ADPに結合するアロステリック部位は、3つのサブユニットのアミノ酸残基で構成されています。[2]
関数
この反応の生成物であるホスホリボシルピロリン酸（PRPP）は、数多くの生合成（de novoおよびsalvage ）経路で使用されています。PRPP は、 RNAとDNA を形成するヌクレオチド塩基に使用されるプリンとピリミジンの de novo 合成でリボース糖を提供します。PRPP はオロチン酸と反応してオロチジル酸を形成し、これはウリジル酸（UMP）に変換できます。その後、UMP はヌクレオチドシチジン三リン酸（CTP）に変換できます。PRPP、グルタミン、およびアンモニアの反応により、イノシン酸（IMP）の前駆体である 5-ホスホリボシル-1-アミンが形成され、これは最終的にアデノシン三リン酸（ATP）またはグアノシン三リン酸（GTP）に変換できます。PRPP は、遊離プリン塩基と反応してアデニル酸、グアニル酸、およびイノシン酸を形成することにより、プリンサルベージ経路で役割を果たします。[7] [8] PRPPはNADの合成にも使われ、PRPPとニコチン酸の反応で中間体のニコチン酸モノヌクレオチドが生成される。[9]
規制
リボースリン酸ジホスホキナーゼは活性に Mg2+ を必要とし、酵素はMg2+ と共役したATPにのみ作用する。リボースリン酸ジホスホキナーゼはリン酸化とアロステリックによって制御される。リン酸によって活性化され、ADPによって阻害される。リン酸と ADP は同じ調節部位をめぐって競合することが示唆されている。通常の濃度では、リン酸はアロステリック調節部位に結合することで酵素を活性化する。しかし、高濃度では、リン酸は活性部位への結合をめぐって基質リボース 5-リン酸と競合することで阻害効果を持つことが分かっている。ADP はリボースリン酸ジホスホキナーゼの重要なアロステリック阻害剤である。基質リボース 5-リン酸の濃度が低い場合、ADP は競合的に酵素を阻害することが示されている。リボースリン酸ピロホスホキナーゼは、下流の生合成産物の一部によっても阻害される。[2] [6]
病気における役割
リボースリン酸ジホスホキナーゼは、その産物が多くの生合成経路の重要な化合物であるため、いくつかの稀な疾患やX連鎖劣性疾患に関与している。過剰活性（酵素活性の増加または酵素の調節不全）につながる変異は、プリンと尿酸の過剰産生をもたらす。過剰活性の症状には、痛風、感音難聴、[10]筋緊張低下（低緊張）、筋肉協調障害（運動失調）、遺伝性末梢神経障害、[11]および神経発達障害がある。[12] [13] [14] リボースリン酸ジホスホキナーゼの機能喪失につながる変異は、シャルコー・マリー・トゥース病およびアーツ症候群をもたらす。[15]
参考文献
- ^ ab Visentin LP 、Hasnain S、Gallin W (1977年7月)。「細菌のリボソームタンパク質S1/S1A」。FEBS Lett . 79 ( 2 ): 258–63。Bibcode :1977FEBSL..79..258V。doi : 10.1016/0014-5793(77)80799-0。PMID 330231。S2CID 38926849 。
- ^ abcdefghi Li S, Lu Y, Peng B, Ding J (2007年1月). 「ヒトホスホリボシルピロリン酸合成酵素1の結晶構造は新しいアロステリック部位を明らかにする」Biochem. J. 401 ( 1): 39–47. doi :10.1042/BJ20061066. PMC 1698673. PMID 16939420 .
- ^ Tang W, Li X, Zhu Z, Tong S, Li X, Zhang X, Teng M, Niu L (2006 年 5 月). 「ヒトホスホリボシルピロリン酸合成酵素 1 (PRS1) の発現、精製、結晶化および予備的 X 線回折分析」. Acta Crystallographica Section F . 62 (Pt 5): 432–4. doi :10.1107/S1744309106009067. PMC 2219982 . PMID 16682768.
- ^ Fox IH、Kelley WN（1972年4月）。「ヒトホスホリボシルピロリン酸合成酵素。運動メカニズムと最終生成物阻害」。J . Biol. Chem . 247（7）：2126–31。doi ：10.1016 /S0021-9258（19）45500-2。PMID 4335863 。
- ^ Miller GA、 Rosenzweig S、Switzer RL（1975年12月）。「ホスホリボシルピロリン酸合成酵素によって触媒されるピロホスホリル基転移のメカニズムに関する酸素-18研究」。Arch . Biochem. Biophys . 171（2）：732–6。doi ：10.1016/0003-9861（75）90086-7。PMID 173242 。
- ^ abc Eriksen TA、Kadziola A、Bentsen AK、Harlow KW、Larsen S (2000 年 4 月)。「枯草菌ホスホリボシルピロリン酸合成酵素の機能の構造的基礎」Nat. Struct. Biol . 7 (4): 303–8. doi :10.1038/74069. PMID 10742175. S2CID 23115108.
- ^ Fox IH、Kelley WN (1971 年 3 月)。「ヒトにおけるホスホリボシルピロリン酸: 生化学的および臨床的意義」。Ann . Intern. Med . 74 (3): 424–33. doi :10.7326/0003-4819-74-3-424. PMID 4324023。
- ^ Jeremy M. Berg、John L. Tymoczko、Lubert Stryer、Gregory J. Gatto Jr. (2012)。生化学（第7版）。ニューヨーク：WH Freeman。ISBN 978-1429229364。
- ^ Rongvaux A 、Andris F、Van Gool F 、 Leo O (2003年7月)。「真核生物のNAD代謝の再構築」。BioEssays。25 ( 7):683–90。doi :10.1002/bies.10297。PMID 12815723 。
- ^ Liu X、Han D、Li J、Han B、Ouyang X、Cheng J、Li X、Jin Z、Wang Y、Bitner-Glindzicz M、Kong X、Xu H、Kantardzhieva A、Eavey RD、Seidman CE、Seidman JG、Du LL、Chen ZY、Dai P、Teng M、Yan D、Yuan H (2010 年 1 月)。「PRPS1 遺伝子の機能喪失変異が、非症候群性 X 連鎖性感音難聴の一種 DFN2 を引き起こす」。Am . J. Hum. Genet . 86 (1): 65–71. doi :10.1016/j.ajhg.2009.11.015. PMC 2801751 . PMID 20021999。
- ^ Kim HJ、Sohn KM、Shy ME、Krajewski KM、Hwang M、Park JH、Jang SY、Won HH、Choi BO、Hong SH、Kim BJ、Suh YL、Ki CS、Lee SY、Kim SH、Kim JW (2007 年 9 月)。「ヌクレオチド生合成に重要なホスホリボシルピロリン酸合成酵素をコードする PRPS1 の変異が、難聴および視神経症を伴う遺伝性末梢神経障害 (cmtx5) を引き起こす」。Am . J. Hum. Genet . 81 (3): 552–8. doi :10.1086/519529. PMC 1950833 . PMID 17701900。
- ^ Becker MA、Smith PR、Taylor W、Mustafi R、Switzer RL (1995 年 11 月)。「プリンヌクレオチドフィードバック抵抗性ホスホリボシルピロリン酸合成酵素の超活性の遺伝的および機能的基礎」。J . Clin. Invest . 96 (5): 2133–41. doi :10.1172/JCI118267. PMC 185862 . PMID 7593598。
- ^ Zoref E、De Vries A、Sperling O (1975 年 11 月)。「変異型フィードバック耐性ホスホリボシルピロリン酸合成酵素はプリン過剰産生および痛風と関連している。培養線維芽細胞におけるホスホリボシルピロリン酸およびプリン代謝」。J . Clin. Invest . 56 (5): 1093–9. doi :10.1172/JCI108183. PMC 301970 . PMID 171280。
- ^ 「ホスホリボシルピロリン酸合成酵素の超活性」。リスターヒル国立生物医学通信センター。 2014年2月25日閲覧。
- ^ Synofzik M、Müller Vom Hagen J、Haack TB、Wilhelm C、Lindig T、Beck-Wödl S、Nabuurs SB、van Kuilenburg AB、de Brouwer AP、Schöls L (2014)。 「X連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病、アーツ症候群、および言語前性の非症候群性難聴は一連の疾患を形成する：新規PRPS1変異を持つ家族からの証拠」。オーファネット J レア ディス. 9 (1): 24.土井: 10.1186/1750-1172-9-24。PMC 3931488。PMID 24528855。
外部リンク
- Uniprot - リボースリン酸ピロホスホキナーゼ 1
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW のシャルコー・マリー・トゥース神経障害 X 型 5 に関するエントリ
- シャルコー・マリー・トゥース病X型5に関するOMIMのエントリ
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の芸術症候群に関するエントリー
- ホスホリボシルピロリン酸合成酵素 (PRS) の超活性に関する GeneReviews/NIH/NCBI/UW エントリ
- DFNX1 非症候性難聴および難聴に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるホスホリボシル + ピロリン酸 + 合成酵素
