孤児遺伝子

孤児遺伝子、ORF遺伝子^{[1] [2]}または分類学的に限定された遺伝子（TRG）^{[3]は、特定の}種または系統以外では検出可能な相同遺伝子がない遺伝子です。 ^[2]ほとんどの遺伝子には既知の相同遺伝子があります。 2つの遺伝子が相同であるのは、それらが進化の歴史を共有している場合であり、相同遺伝子のグループの研究により、それらの進化の歴史と分岐を理解することができます。 相同遺伝子の研究を通じて新しい遺伝子の原因として明らかにされた一般的なメカニズムには、遺伝子重複、エクソンシャッフル、遺伝子融合と分裂などがあります。^{[4] [5]}明らかな相同遺伝子がない場合、遺伝子の起源の研究はより困難になります。^[6]平均的な微生物種の遺伝子の約10％以上が孤児遺伝子で構成されているという発見は、さまざまな種の進化の起源についての疑問と、孤児遺伝子の進化の起源をどのように研究し解明するかという疑問を提起します。

場合によっては、既存のゲノム空間のサンプリング不足により、遺伝子が孤児遺伝子として分類されることがあります。特定の遺伝子に相同遺伝子が存在する可能性はありますが、相同遺伝子を持つ生物がまだ発見されておらず、ゲノムの配列が決定され、適切に注釈が付けられていない場合、その遺伝子は依然として孤児遺伝子として分類されます。たとえば、119の古細菌と細菌のゲノムにわたる孤児遺伝子の研究では、少なくとも56%が、まだ調査および特徴付けされていないウイルスやプラスミドなどの非細胞源からの統合要素（または可動性遺伝要素）から最近獲得され、他の7%は遠方の細胞源からの水平遺伝子伝播によって発生したことが判明しました（残りの37%のうち、未知の統合要素ファミリーに由来する可能性のある割合は不明です）。^[7]他の場合には、相同遺伝子を検出するための計算方法の制限により、相同配列が見逃され、遺伝子が孤児として分類される可能性があります。相同性検出の失敗は、オーファン遺伝子の大部分を占めるようであるが、全てではない。^[8]他の場合には、遺伝子間の相同性は、これらの遺伝子の一方または両方が急速に進化し、互いに分岐し、計算方法によって遺伝子を明らかに相同であると分類するために使用される基準を満たさなくなるため、検出されない可能性がある。ある分析では、分岐が真核生物におけるオーファン遺伝子の同定の3分の1を占めると示唆されている。^[9]相同遺伝子が存在するが検出されない場合、これらのオーファン遺伝子の出現は、ゲノム組換え、エクソンシャッフル、遺伝子の重複と分岐などの十分に特徴付けられた現象によって説明できる。オーファン遺伝子は、真の相同遺伝子を単に欠いている可能性があり、そのような場合には、より最近のイベントである傾向があるde novo 遺伝子誕生による独立した起源を持つ。 ^[2]これらのプロセスは、昆虫、霊長類、植物で異なる速度で作用する可能性がある。^[10]比較的最近に起源を持つにもかかわらず、孤児遺伝子は機能的に重要なタンパク質をコードする可能性がある。^{[11] [12]}孤児遺伝子の特徴としては、ATの豊富さ、比較的最近に起源を持つこと、単一ゲノムへの分類上の制限、進化速度の速さ、およびより短い配列が挙げられる。^[13]

いくつかのアプローチでは、すべての微生物遺伝子を 2 つの遺伝子クラスのいずれかに分類しています。1 つのクラスは系統間で保存または部分的な保存を特徴とし、もう 1 つのクラス (孤児遺伝子に代表される) は進化的に瞬時に遺伝子のターンオーバー/置換が起こり、そのような遺伝子が獲得または失われても適応度への影響は無視できるほどです。これらの孤児遺伝子は主に可動性遺伝要素に由来し、「受動的利己的」である傾向があり、多くの場合細胞機能がありません (そのため、ゲノムから獲得または失われる際に選択圧をほとんど受けません)。しかし、ゲノム間で一時的に移動するため、生物圏に残ります。^{[14] [15]}

孤児遺伝子は他の遺伝子よりも急速に進化します。孤児遺伝子は、ゲノム内の非コード配列から新しい遺伝子が出現する「de novo 遺伝子誕生」と、別の生物から遺伝物質を獲得する 「水平遺伝子伝播」という2 つの主なメカニズムによって発生することがよくあります。

生物学者は、孤児遺伝子が種特有の特徴、環境への適応、または変化する生態学的地位への反応の発達に重要な役割を果たす可能性があると考えています。これらの機能的革新には、生物の生物学における有効性を最適化するための急速な進化が必要です。

複数の研究が、孤児遺伝子に関するこれらの進化理論を支持している。Domazet-LosoとTautz ^[16]は、ショウジョウバエの孤児遺伝子に焦点を当てた研究を行い、これらの遺伝子は保存された遺伝子と比較してより速いペースで進化することを明らかにした。この発見は、進化の速度と遺伝子の新規性の間に潜在的な相関関係があることを示唆している。同様に、TautzとDomazet-Loso ^[17]は、孤児遺伝子がさまざまな種にわたる表現型の多様性と適応に大きく貢献していることを示す証拠を提示した。彼らの研究は、進化の革新を推進し、生物の多様性を形成する上での孤児遺伝子の重要な役割を強調している。

孤児遺伝子は、1996年に酵母ゲノム配列決定プロジェクトが始まったときに初めて発見されました。^{[2]孤児遺伝子は酵母ゲノムの約26%を占めると推定されましたが、より多くのゲノムが配列決定されれば、これらの遺伝子は相同遺伝子と一緒に分類できると考えられていました。 [3]}当時は、遺伝子重複が遺伝子進化の唯一の本格的なモデルであると考えられており^{[2] [4] [18]}、比較のために配列決定されたゲノムはほとんどなかったため、検出可能な相同遺伝子の不足は、真の相同性の欠如ではなく、配列データの欠如によるものである可能性が最も高いと考えられていました。^[3]しかし、配列決定されたゲノムの量が増えても孤児遺伝子は存続し続けました。 ^{[3] [19]}最終的に、孤児遺伝子はすべてのゲノムに遍在するという結論に至りました。^[2]孤児である遺伝子の割合の推定値は、種間および研究間で大きく異なります。 10～30%という数字がよく引用される。^[3]

孤児遺伝子の研究は、主に世紀の変わり目以降に始まりました。2003 年、Caenorhabditis briggsaeと関連種の研究で、2000 以上の遺伝子が比較されました。^[3]彼らは、これらの遺伝子は検出できないほど急速に進化しており、結果として非常に急速な進化の場であるに違いないと提唱しました。^[3] 2005 年、ウィルソンは 122 種の細菌種を調べ、多くの種に見られる多数の孤児遺伝子が正当なものかどうかを調べようとしました。^[19]この研究では、それが正当なものであり、細菌の適応に役割を果たしていることがわかりました。分類学的に限定された遺伝子の定義は、孤児遺伝子がそれほど「神秘的」ではないように見せるために文献に導入されました。^[19]

2008年、機能が確立された酵母タンパク質BSC4は、姉妹種で相同性がまだ検出可能な非コード配列から新たに進化したことが判明しました。^[20]

2009年、内部の生物学的ネットワークを制御する孤児遺伝子が発見されました。シロイヌナズナの孤児遺伝子QQSは植物の構成を変更します。^[21] QQS孤児タンパク質は保存された転写因子と相互作用し、これらのデータはQQSがさまざまな種に組み入れられたときに誘発される構成の変化（タンパク質の増加）を説明しています。[ ^22] 2011年には、植物における孤児遺伝子の範囲と進化の起源に関する包括的なゲノム全体の研究がモデル植物シロイヌナズナで実施されました^。[23]

近隣の種に相同タンパク質が見つからない場合、遺伝子は暫定的に孤児遺伝子として分類される可能性がある。^[10]

相同性（つまり、共通の起源による類似性）を示すヌクレオチドまたはタンパク質配列の類似性を推定するために使用される方法の1つは、Basic Local Alignment Search Tool（BLAST）です。BLASTを使用すると、クエリ配列を大規模な配列データベースに対して迅速に検索できます。^{[24] [25]}シミュレーションでは、特定の条件下ではBLASTが遺伝子の遠縁を検出するのに適していることが示唆されています。^[26]ただし、短く急速に進化する遺伝子は、BLASTで簡単に見逃される可能性があります。^[27]

孤立遺伝子を注釈するために相同性を体系的に検出することを系統階層学と呼びます。^[28]系統階層学では、焦点となる種のすべての遺伝子と他の種の遺伝子との間の相同性を計算した系統樹を作成します。遺伝子の最も古い共通祖先によって、遺伝子の年齢、つまり系統が決定されます。「孤立」という用語は、単一の種のみを含む最も若い系統に対してのみ使用されることがありますが、分類学的に限定された遺伝子として広く解釈される場合、最も古い系統を除くすべての系統を指し、遺伝子はより大きな系統群内で孤立します。

分類された孤児遺伝子の大部分は相同性検出の失敗によるものである。^[8]一部の科学者は、遠隔相同性検出などのより感度の高い方法を使用して相同性を回復しようと試みた。ある研究では、遠隔相同性検出技術を使用して、従来の相同性検出技術では見逃されていたにもかかわらず、かなりの割合の孤児遺伝子（15%以上）が依然として遠隔相同性を示し、それらの機能はゲノム遺伝子座の近くの遺伝子の機能に関連していることが多いことが実証された。^[29]

孤児遺伝子は、主に新生、複製と急速な分岐、水平遺伝子伝達など、複数の発生源から発生します。 ^[2]

新規の孤児遺伝子は、非コード配列から次々と新たに生じます。 ^[30]これらの新規遺伝子は、選択によって固定化されるほど有益である可能性があります。あるいは、より可能性が高いのは、非遺伝子的背景に消えていくことです。この後者の選択肢は、若い遺伝子が絶滅する可能性が高いことを示したショウジョウバエの研究によって裏付けられています。^[31]

かつては、機能性ポリペプチドの生成と維持が複雑で脆弱なため、de novo遺伝子はほぼ不可能であると考えられていましたが^{[18] 、過去10年ほどの研究では、} de novo遺伝子の例が複数見つかり、その一部は重要な生物学的プロセス、特に動物の精巣機能に関連しています。de novo遺伝子は真菌や植物でも発見されています。^{[20] [32] [33] [5] [34] [35] [11] [36]}

若い孤児遺伝子の場合、姉妹分類群に相同な非コードDNA配列が見つかることがあり、これは一般的にde novo起源の強力な証拠として受け入れられています。しかし、分類学的に限定された古い起源の遺伝子へのde novo起源の寄与は、特に遺伝子進化の伝統的な遺伝子重複理論との関係で、依然として議論の的となっています。^{[37] [38]}論理的には、de novo起源はタンパク質コード遺伝子よりもRNA遺伝子の方がはるかに容易であり、Nathan H. Lentsとその同僚は最近、ヒト21番染色体上にいくつかの若いマイクロRNA遺伝子が存在することを報告しました。^[39]

孤児遺伝子の重複と分岐のモデルでは、何らかの重複または分岐イベントから新しい遺伝子が生成され、元の重複遺伝子との検出可能な類似性がすべて失われる急速な進化の期間を経る。^[2]この説明は重複メカニズムの現在の理解と一致しているが、^[2]検出可能な類似性を失うために必要な突然変異の数はまれなイベントになるほど大きく、^{[2] [26]}遺伝子重複が隔離され、急速に分岐する進化メカニズムは不明のままである。^{[2] [40]}

孤児遺伝子の発生に関するもう一つの説明は、水平遺伝子伝達と呼ばれる複製メカニズムによるもので、元の複製された遺伝子は別の未知の系統に由来します。^[2]孤児遺伝子の起源に関するこの説明は、水平遺伝子伝達が一般的である細菌や古細菌に特に当てはまります。

孤児遺伝子は非常に短い傾向があり（成熟遺伝子の約6倍短い）、一部は発現が弱く、組織特異的で、コドン使用法やアミノ酸組成が単純です。^{[41]孤児遺伝子は、}本質的に無秩序なタンパク質をコードする傾向がありますが、^{[42] [43] [44]}最もよく特徴付けられた孤児遺伝子の1つで何らかの構造が見つかっています。^[45] 現在までに特徴付けられた一次代謝または特殊代謝の酵素の数万個のうち、孤児酵素や限定された系統の酵素は1つもありません。明らかに、触媒作用には数億年の進化が必要です。^[41]

他の種で相同遺伝子が検出されない孤児遺伝子は、ゲノミクスの研究分野として興味深いものです。その進化的役割と生物学的意義は、現在も研究と議論が続いています。孤児遺伝子は、新しい遺伝子や機能を生み出す可能性があるため、進化と種分化において重要です。^[46]孤児遺伝子は、生物が環境の変化に対応し、新しい適応を迅速に開発することを可能にするため、種の進化において重要な役割を果たすと考えられています。^[47]

孤児遺伝子は、基本的な代謝機能から複雑な制御プロセスに至るまで、多様な機能を持ちます。たとえば、孤児遺伝子の中には成長と発達の制御に関与するものもあれば、環境ストレスへの反応に関与するものもある。^[48]孤児遺伝子の進化的役割と生物学的意義は、現在も研究と議論が続いている。

一部の科学者は、多くの孤児遺伝子は進化に直接的な役割を果たさない可能性があると主張している。彼らは、ゲノムには機能しないオープンリーディングフレーム（ORF）が含まれており、自然選択によって維持されない偽のポリペプチドを生成する可能性があると主張している。このような遺伝子は種を超えて保存されないため、種に固有のものである可能性があり、そのため孤児遺伝子として分類される。^[49]

孤児遺伝子は進化上のノイズであるという見方とは反対に、新たな研究では孤児遺伝子の機能的重要性が明らかになってきた。

• キイロショウジョウバエ：孤児遺伝子「pipsqueak」は幼虫の発育に必須であることが示された。実験により、この遺伝子の変異が重大な発達上の問題を引き起こすことが実証され、この遺伝子が進化上重要な役割を果たすことが証明された。^[50]
• シロイヌナズナ：シロイヌナズナのQQS孤児遺伝子は、さまざまな環境刺激や発達刺激に反応して、デンプン含有量を制御する新しい役割を果たしています。また、炭素と窒素の配分を制御する上で重要な保存された転写因子NF-YC4と相互作用し、さまざまな植物種にわたってその広範な重要性を示しています。^[21]

• 酵母（サッカロミセス・セレビシエ）：酵母では、孤児遺伝子「bsc4」がDNA修復に関連している。この遺伝子の欠失はDNA損傷因子に対する感受性を高め、ゲノムの完全性を維持する役割を強調する。^[45]
• タバコ：タバコに含まれるQQSは、炭素固定の初期段階に重要な酵素であるRubisCO（リブロース-1,5-二リン酸カルボキシラーゼ/オキシゲナーゼ）の活性を誘導することがわかった。^[51]

これらの例は、いくつかの孤立遺伝子の機能性を確認するだけでなく、それらが新しい表現型の出現に関与し、それによって種特有の適応に寄与する可能性を示唆しています。

孤児遺伝子はその性質と潜在的な影響から、進化生物学や医学など複数の科学分野で関心を集めています。^[52]

進化生物学では、孤児遺伝子は遺伝子進化の従来のモデルから分岐し、de novo遺伝子の発生と系統特異的な適応のプロセスに関する貴重な洞察を提供します。「de novo遺伝子」という用語は、タンパク質コード遺伝子であろうと機能的なRNA分子であろうと、祖先の遺伝物質を持たない機能的な遺伝子の出現を具体的に示します。^[53] de novo遺伝子のこの理解は、孤児遺伝子の研究と相まって、遺伝的多様性と適応が発生する追加のメカニズムを明らかにすることにより、ダーウィニズムまたはダーウィン理論とも呼ばれる伝統的なチャールズ・ダーウィンの進化モデルを豊かにします。de novo遺伝子が非遺伝子配列から発生し、系統特異的な適応に寄与できることを明らかにすることで、この研究は進化の創造力に関する私たちの理解を広げ、ダーウィンの基本原理に深みと複雑さを加えます。

医学において、オーファン遺伝子は、ヒトの健康を理解し、病気に対処する上で有望な、豊富でありながら比較的未開拓のリソースです。他の系統で検出可能な相同遺伝子がないこれらの遺伝子は、生物医学研究にユニークな機会を提供します。^[52]オーファン遺伝子の機能と制御メカニズムを解明することで、研究者はヒトの健康のさまざまな側面についての洞察を得ることができます。オーファン遺伝子は、十分に理解されていない病気や遺伝的起源が不明な病気において重要な役割を果たしている可能性があります。これらの遺伝子を研究することで、新しい病気のメカニズムと治療標的を発見でき、革新的な治療戦略の開発への道が開かれます。いくつか例を挙げると、ヒトで特定されたオーファン遺伝子Gpr49 は、肝臓がんの主な形態である肝細胞がんと闘うための潜在的な新しい治療標的として浮上しています。^[52]さらに、遺伝子C19orf12は、脳の鉄蓄積を特徴とする神経変性の特定の臨床サブタイプの発現に関係しています。 ^[52]多様な種にわたる様々な孤児遺伝子とその機能を一覧にした表からの抜粋を示します。^[52]

孤児遺伝子は、病気の診断、予後、治療反応のバイオマーカーとして機能する可能性があります。その系統特有の性質と発現パターンは、個別化医療アプローチに貴重な情報を提供し、さまざまな病気に罹患した個人に対してより正確で的を絞った介入を可能にします。したがって、人間の健康を理解するために孤児遺伝子の可能性を活用することは、生物医学研究の進歩と臨床結果の改善に重要な意味を持ちます。

• 遺伝子の誕生