BET阻害剤

BET阻害剤は、臭素ドメインおよび末端外モチーフ（BET）タンパク質 BRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTの臭素ドメインに可逆的に結合し、BETタンパク質とアセチル化ヒストンおよび転写因子との間のタンパク質間相互作用を阻害する薬剤のクラスです。^[1]^[2]

発見と開発

チエノジアゼピン系BET阻害剤は、1990年代初頭に吉富製薬（現田辺三菱製薬）の科学者らによる表現型薬物スクリーニングで発見され、抗炎症剤および抗癌剤としての可能性が認められました。^[3]^[4] OncoEthix（2014年にメルクが買収）は三菱からOTX-015のライセンスを導入し、2012年に腫瘍学を対象とした初のBET阻害剤臨床試験を開始しました（ClinicalTrials.gov 識別子: NCT01713582）。BET阻害剤は、GSKとResverlogixの両社によるアポリポタンパク質AIの小分子誘導剤の表現型スクリーニングでも独立して発見されました。^[5]^[6] 2010年には、OTX-015のtert-ブチル合成前駆体であるJQ1がNUT正中線癌でin vitro活性を示したことが発表されました。^[7]この時から、BETブロモドメインを標的とすることができる分子が数多く報告されている。^[8]

BET タンパク質の第一ブロモドメインと第二ブロモドメイン（BD1 対 BD2）を区別できる BET 阻害剤が報告されている。しかし、BET ファミリーのメンバー（BRD2 対 BRD3 対 BRD4 対 BRDT）を確実に区別できる BET 阻害剤はまだ報告されていない。^[9]研究の文脈においてのみ、個々の BET タンパク質を JQ1 / I-BET 762 の誘導体に対してより敏感になるように変異させることで、それらのタンパク質を標的にすることが可能になった。^[10]

作用機序

がんにおける BET 阻害剤の使用への関心は、BET 遺伝子BRD3およびBRD4 を含む染色体転座が、まれながんであるNUT 正中線がんの発症を促進するという観察から始まりました。その後の研究で、急性骨髄性白血病^[11]^{[12] 、} 多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病^[13]の一部がBET タンパク質 BRD4 に依存していること、およびこれらのがんが BET 阻害剤に感受性であることが明らかになりました。多くの場合、成長促進転写因子Mycの発現はBET 阻害剤によって阻害されます。^[14]^[15]^[16] BRD2 と BRD3 は機能的に冗長であり、各 BET タンパク質を個別に除去する研究で認識されているよりも治療標的として重要である可能性があります。^[17] 最近の研究では、BET 阻害剤を併用療法で使用すると、他の標的療法に対する耐性を克服するのに役立つことも示されています。例としては、T細胞急性リンパ性白血病に対するγセクレターゼ阻害剤との併用によるBET阻害剤の使用や、BRAFV600E変異を有するBRAF阻害剤耐性黒色腫に対するBRAF阻害剤（ベムラフェニブ）の使用が挙げられる。 ^[18]^[19]

特異的BET阻害剤

BET阻害剤は、グラクソ・スミスクライン、オンコエティックス（2014年にメルク社に買収された^[20]）、オンコエティックス^{[21] 、コンステレーション・ファーマシューティカルズ}^[22] 、レスベルロジックス社[ ^{23]、ゼニス・エピジェネティクス[} 24]などの製薬会社だけでなく、公的資金による研究機関によって開発されてきました。注目すべきBET阻害剤には ^{以下のものがあります。}

BD1 と BD2 (ブロモドメイン) の両方をターゲットにする

I-BET 151（GSK1210151A）^[25]
アイベット762（GSK525762）^[26]
OTX-015 ^[27]
テン-010 ^[28]
CPI-203 ^[29]
CPI-0610 ^[30]

BD1の選択的標的化

オリノン、例えばオリゴデンドロサイト前駆細胞の分化に影響を与える。^[31]^{: 4.1}^[32]

BD2の選択的標的化

RVX-208 ^[33]

ABBV-744 ^[34]

二重キナーゼブロモドメイン阻害剤

LY294002（一部のPI3KとBRD2、BRD3、BRD4）^[35]^[36]

二価BET阻害剤

AZD5153 ^[37]^[38]^[39]
MT-1 ^[40]
MS645 ^[41]

参照

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