ペラブレシブ

ペラブレシブ
名前
	IUPAC名 2-[(4 S )-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-d][2]ベンザゼピン-4-イル]アセトアミド
	その他の名前 CPI-0610
識別子
CAS番号	無水: 1380087-89-7; 一水和物: 1845726-14-8;
3Dモデル（JSmol）	無水物:インタラクティブ画像; 一水和物:インタラクティブ画像;
チェビ	無水: CHEBI:189653;
チェムBL	無水物: ChEMBL4303404;
ケムスパイダー	無水: 32738784;
ドラッグバンク	無水: DB17129;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	無水: 9120;
ケッグ	一水和物: D12266;
パブケム CID	無水: 57389999; 一水和物: 118591411;
ユニ	無水: U4017GUQ06; 一水和物: 306QR91I9R;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	無水: DTXSID201022544;
	InChI InChI=1S/C20H16ClN3O2/c1-11-18-14-4-2-3-5-15(14)19(12-6-8-13(21)9-7-12)23-16(10-17(22)25)20(18)26-24-11/h2-9,16H,10H2,1H3,(H2,22,25)/t16-/m0/s1 キー: GCWIQUVXWZWCLE-INIZCTEOSA-N; 一水和物: InChI=1S/C20H16ClN3O2.H2O/c1-11-18-14-4-2-3-5-15(14)19(12-6-8-13(21)9-7-12)23-16(10-17(22)25)20(18)26-24-11;/h2-9,16H,10H2,1H3,(H2,22,25);1H2/t16-;/m0./s1 キー: LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N;
	笑顔無水：CC1=NOC2=C1C3=CC=CC=C3C(=N[C@H]2CC(=O)N)C4=CC=C(C=C4)Cl; 一水和物: CC1=NOC2=C1C3=CC=CC=C3C(=N[C@H]2CC(=O)N)C4=CC=C(C=C4)Cl.O;
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

ペラブレシブ（CPI-0610、PELA ）は、骨髄線維症の発症に関与するブロモドメインおよび末端外ドメイン（BET）を介した遺伝子転写を阻害するように設計された治験中の経口小分子薬です。^[1]^[2]

説明

再発性/難治性リンパ腫患者を対象としたペラブレシブの第1相試験では、ペラブレシブは曝露量依存的にBET標的遺伝子を抑制し、安全性プロファイルも許容範囲内であることが判明し、第2相試験の推奨用量である1日1回125mg錠の投与につながった。^[3]^[4]

MANIFEST-2は、第3相ランダム化盲検試験であり、これまでにヤヌスキナーゼ阻害剤（JAKi）による治療を受けていない骨髄線維症患者を対象に、ペラブレシブとルキソリチニブをプラセボとルキソリチニブと比較しています。^[5]^[6]

NCT02158858は、以前に治療を受けた急性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、および骨髄線維症の患者を対象としたペラブレシブの第1/2相非盲検逐次用量漸増試験であり、現在進行中である。^[7]

3番目の研究であるNCT06401356は、親研究で以前にペラブレシブを投与された患者にペラブレシブによる治療への継続的なアクセスを提供し、治療中および治療終了後の患者の無白血病生存率や全生存率などの安全性と有効性に関する情報を継続的に収集するために進行中です。 ^[8]

参考文献

^ Rampal, Raajit; Grosicki, Sebastian; Chraniuk, Dominik; Abruzzese, Elisabetta; Bose, Prithviraj; Gerds, Aaron Thomas; Vannucchi, Alessandro M.; Palandri, Francesca; Lee, Sung-Eun; Gupta, Vikas; Lucchesi, Alessandro; Kuykendall, Andrew Tucker; Mesa, Ruben A.; Kiladjian, Jean-Jacques; Talpaz, Moshe (2024-05-29). 「JAK阻害剤治療未経験の骨髄線維症患者を対象とした、ペラブレシブとルキソリチニブの併用療法の第3相MANIFEST-2試験の安全性と有効性に関する最新データ」。Journal of Clinical Oncology。42 (16_suppl): 6502. doi :10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6502. ISSN 0732-183X.
^ Mascarenhas, John; Kremyanskaya, Marina; Patriarca, Andrea; Gupta, Vikas; Palandri, Francesca; Devos, Timothy; Rampal, Raajit K; Talpaz, Moshe; Vannucchi, Alessandro; Kuykendall, Andrew; Kiladjian, Jean-Jacques; Verstovsek, Srdan; Mesa, Ruben; Colak, Gozde; Li, Qing (2022-11-15). 「JAK阻害剤治療未経験の骨髄線維症患者に対するルキソリチニブとの併用によるペラブレシブ（CPI-0610）: 反応持続性と24週目以降の安全性」。Blood . 140（補足1）：586–589 。doi :10.1182/blood-2022-158147. ISSN 0006-4971. 2024年6月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2024年11月29日閲覧。
^ Constellation Pharmaceuticals (2024-05-07). 進行性リンパ腫患者におけるBET（ブロモドメインおよび末端外）タンパク質の小分子阻害剤CPI-0610の第1相試験（報告書）clinicaltrials.gov。2024-06-04にオリジナルからアーカイブ。2024-11-29に取得。
^ Verstovsek, Srdan; Salama, Mohamed E; Mascarenhas, John; Talpaz, Moshe; Mesa, Ruben A.; Vannucchi, Alessandro; Rampal, Raajit; Oh, Stephen T.; Olteanu, Horatiu; Chiu, April; Chen, Dong; Hanson, Curtis A.; Curto-Garcia, Natalia; Taverna, Pietro; Cui, Jike (2021-11-23). 「骨髄線維症患者の骨髄機能と臨床活性の改善によって実証されたBET阻害剤ペラブレシブ（CPI-0610）の疾患修飾能 - 予備データ」。Blood。138 ： 2568。doi ：10.1182 / blood-2021-152267。 0006-4971.図書館
^ Constellation Pharmaceuticals (2024-10-25). JAKi治療未経験のMF患者を対象に、ペラブレシブ（CPI-0610）とルキソリチニブをプラセボとルキソリチニブと比較する第3相ランダム化二重盲検実薬対照試験（報告書）. clinicaltrials.gov. 2024-10-05にオリジナルからアーカイブ。2024-11-29に閲覧。
^ Ferreira Gomes, Guadalupe; Harrison, Claire (2023-08-17). 「ペラブレシブ（CPI-0610）：骨髄線維症の治療のための刺激的な新薬」Current Hematologic Malignancy Reports . 18 (4): 113–120. doi :10.1007/s11899-023-00696-6. ISSN 1558-822X. PMID 37195585.
^ Constellation Pharmaceuticals (2024-10-31). BETタンパク質の小分子阻害剤CPI-0610の第1/2相試験：第1相（血液悪性腫瘍患者におけるCPI-0610の用量漸増）および第2相（骨髄線維症および本態性血小板減少症患者におけるルキソリチニブの有無でのCPI-0610の用量拡大）（レポート）。clinicaltrials.gov。
^ Constellation Pharmaceuticals (2024-10-28). ペラブレシブを用いた研究に以前登録された患者を対象とした非盲検多施設継続研究（報告書）. clinicaltrials.gov.

[1] Rampal, Raajit; Grosicki, Sebastian; Chraniuk, Dominik; Abruzzese, Elisabetta; Bose, Prithviraj; Gerds, Aaron Thomas; Vannucchi, Alessandro M.; Palandri, Francesca; Lee, Sung-Eun; Gupta, Vikas; Lucchesi, Alessandro; Kuykendall, Andrew Tucker; Mesa, Ruben A.; Kiladjian, Jean-Jacques; Talpaz, Moshe (2024-05-29). 「JAK阻害剤治療未経験の骨髄線維症患者を対象とした、ペラブレシブとルキソリチニブの併用療法の第3相MANIFEST-2試験の安全性と有効性に関する最新データ」。Journal of Clinical Oncology。42 (16_suppl): 6502. doi :10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6502. ISSN 0732-183X.

[2] Mascarenhas, John; Kremyanskaya, Marina; Patriarca, Andrea; Gupta, Vikas; Palandri, Francesca; Devos, Timothy; Rampal, Raajit K; Talpaz, Moshe; Vannucchi, Alessandro; Kuykendall, Andrew; Kiladjian, Jean-Jacques; Verstovsek, Srdan; Mesa, Ruben; Colak, Gozde; Li, Qing (2022-11-15). 「JAK阻害剤治療未経験の骨髄線維症患者に対するルキソリチニブとの併用によるペラブレシブ（CPI-0610）: 反応持続性と24週目以降の安全性」。Blood . 140（補足1）：586–589 。doi :10.1182/blood-2022-158147. ISSN 0006-4971. 2024年6月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2024年11月29日閲覧。

[3] Constellation Pharmaceuticals (2024-05-07). 進行性リンパ腫患者におけるBET（ブロモドメインおよび末端外）タンパク質の小分子阻害剤CPI-0610の第1相試験（報告書）clinicaltrials.gov。2024-06-04にオリジナルからアーカイブ。2024-11-29に取得。

[4] Verstovsek, Srdan; Salama, Mohamed E; Mascarenhas, John; Talpaz, Moshe; Mesa, Ruben A.; Vannucchi, Alessandro; Rampal, Raajit; Oh, Stephen T.; Olteanu, Horatiu; Chiu, April; Chen, Dong; Hanson, Curtis A.; Curto-Garcia, Natalia; Taverna, Pietro; Cui, Jike (2021-11-23). 「骨髄線維症患者の骨髄機能と臨床活性の改善によって実証されたBET阻害剤ペラブレシブ（CPI-0610）の疾患修飾能 - 予備データ」。Blood。138 ： 2568。doi ：10.1182 / blood-2021-152267。 0006-4971.図書館

[5] Constellation Pharmaceuticals (2024-10-25). JAKi治療未経験のMF患者を対象に、ペラブレシブ（CPI-0610）とルキソリチニブをプラセボとルキソリチニブと比較する第3相ランダム化二重盲検実薬対照試験（報告書）. clinicaltrials.gov. 2024-10-05にオリジナルからアーカイブ。2024-11-29に閲覧。

[6] Ferreira Gomes, Guadalupe; Harrison, Claire (2023-08-17). 「ペラブレシブ（CPI-0610）：骨髄線維症の治療のための刺激的な新薬」Current Hematologic Malignancy Reports . 18 (4): 113–120. doi :10.1007/s11899-023-00696-6. ISSN 1558-822X. PMID 37195585.

[7] Constellation Pharmaceuticals (2024-10-31). BETタンパク質の小分子阻害剤CPI-0610の第1/2相試験：第1相（血液悪性腫瘍患者におけるCPI-0610の用量漸増）および第2相（骨髄線維症および本態性血小板減少症患者におけるルキソリチニブの有無でのCPI-0610の用量拡大）（レポート）。clinicaltrials.gov。

[8] Constellation Pharmaceuticals (2024-10-28). ペラブレシブを用いた研究に以前登録された患者を対象とした非盲検多施設継続研究（報告書）. clinicaltrials.gov.