オグデン症候群

オグデン症候群は、N末端アセチルトランスフェラーゼ欠損症（NATD）^[1]としても知られ、頭蓋顔面の特徴的な組み合わせから構成される乳児期のX連鎖疾患であり、老けた外見、成長不全、筋緊張低下、全般的な発達遅延、停留精巣、および自発性不整脈を引き起こす。最初の家族はユタ州オグデンで確認され、2世代にわたる家族メンバーで5人の男児が罹患していた。変異は、主要なヒトN末端アセチルトランスフェラーゼ酵素システム（NatA ）の触媒サブユニットをコードする遺伝子であるNAA10のc.109T>C（p.Ser37Pro）バリアントとして特定された。この同じ変異は、2番目の無関係な家族でも確認され、2世代にわたる3人の男児が罹患していた。この重篤な遺伝性疾患は、最初の罹患家族が住んでいる都市にちなんで、暫定的にオグデン症候群と名付けられている。^[要出典]

これは女性よりも男性に多くみられるX連鎖性疾患で、発育遅延を伴う出生後発育不全と、額のしわ、前頭および後頭泉門、突出した目、大きく下方に傾斜した眼瞼裂、肥厚または眼瞼下垂、大きな耳、広がった鼻孔、鼻翼形成不全、短い鼻柱、突出した上唇、および微小後鼻孔を特徴とする異形の特徴を特徴とする。泉門閉鎖遅延もあり、男児は幅広い母指も呈する。皮膚は最小限の皮下脂肪を伴う過剰または弛緩、皮膚毛細血管奇形、および非常に細い髪と眉毛を特徴とする。死因は、罹患者全員にみられた不整脈に続く心原性ショックである。男児は心拍リズム異常と頭蓋顔面異常があり、これが彼らの類似した外見の原因であった。少年たちは一人で座ることができず、話すこともできなかった。^[2]彼らは皆、特徴的な老け顔だったため、家族からは「小さな老人」というあだ名で呼ばれていた。^{[2]少年たちの何人かは、}心室中隔欠損、心房中隔欠損、肺動脈狭窄などの心臓の構造異常を抱えていた。死亡前の心電図に記録された症状には、トルサード・ド・ポアンツ、心室性期外収縮(PVC)、心房性期外収縮(PAC)、上室性頻拍(SVtach)、心室性頻拍(Vtach) などがあった。ほとんどの子供は鼠径ヘルニアを患っており、大多数は少なくとも片側停留精巣を患っていた。全員に新生児低血圧から高血圧へと進行し、MRIで脳萎縮がみられ、全員ではないが数例に神経性側弯症が見られた。死亡は全例2歳未満、大多数は1歳未満であった。原著論文では各小児の詳細な臨床的詳細が報告されている^[要出典]

オグデン症候群は致死的なX連鎖劣性疾患である。影響を受ける遺伝子はX染色体上にあるため、男性はX染色体を1つしか持たず、すべての細胞に変異があるのに対し、女性は2つ持つため、一部の細胞は変異していないコピーを使用し、他の細胞は変異したコピーを使用する可能性があるため、男性に非常に重篤な影響を与える。これは、N末端アセチルトランスフェラーゼ（NAT）遺伝子の変異に関連する最初の報告されたヒト遺伝疾患であった。^{[3]元々のオグデン家の男性は、タンパク質の翻訳後アセチル化に関与する主要なヒト酵素ヘテロ}二量体であるNatAの触媒サブユニットであるNAA10をコードする遺伝子にSer37Pro（S37P）変異を持っている。S37P変異は、結果として生じるNatAタンパク質サブユニットの末端の1つの部分で、1つのアミノ酸を別のアミノ酸に、つまりセリンをプロリンに交換する。^[3]その後、世界中でごく少数の症例で他の変異が発見され、最も一般的なのはArg83Cys変異です。この遺伝子の変異はタンパク質の構造を変化させ、通常のタンパク質よりもN末端 アセチル化の効率が低下し、胎児にさまざまな影響を及ぼします。N末端アセチル化はヒトで最も一般的なタンパク質修飾の1つであり、ヒトタンパク質の約80％で発生します。^{[2] [4]}

全エクソーム配列解析は、OSを確認するために使用される決定的な診断方法です。^{[引用が必要]}

ハリーナ・ブラックは1979年に最初の息子ケニー・レイを出産した。彼は初めての子供だったため、ブラックは何かがおかしいことに気づかなかった。ケニー・レイ・ブラックは1980年に1歳の誕生日を迎える直前に亡くなり、オグデン症候群で死亡した最初の乳児として知られている。^[5]しかし、それで終わりではなかった。ハリーナ・ブラックは子供を産み続け、1987年に次の男の子ハイラムを出産した。ブラックは最初からハイラムがケニー・レイと同じ特徴を持っていることに気づいたが、それは彼らが兄弟であるという事実によるものだと思っていた。ケニー・レイと同じく、ハイラムも1歳の誕生日を迎える前に亡くなった。ブラックの娘たちが自分たちの子供を産み始めて初めて、彼女は何かがおかしいことに気づいた。ブラックの娘たちが産んだ息子たちは彼女自身の息子たちとそっくりだったため、ハリーナは医療支援を求めた。^[5]

答えはケニー・レイの死から30年後に出た。オグデン症候群は2011年にゴルソン・J・ライオン率いる研究チームによって発見された。チームはアラン・F・ロープ、カイ・ワン、ルネ・エヴェント、ジンチュアン・シン、ジェニファー・J・ジョンストン、ジェフリー・J・スウェンセン、W・エヴァン・ジョンソン、バリー・ムーア、チャド・D・ハフ、リン・M・バード、ジョン・C・キャリー、ジョン・M・オピッツ、キャシー・A・スティーブンス、タオ・ジャン、クリスタ・シャンク、ハイディ・デボラ・フェイン、リード・J・ロビソン、他10名で構成されていた。ライオンが研究結果を発表する直前に、主にカリフォルニアに住む家族を調査している別のチームから連絡があった。新たに発見された家族も、同様の特徴を持つ3人の男児を亡くしていた。この新しい家族は、ブラック家と同じ珍しい突然変異を共有していた。別の家族の存在により、この突然変異は孤立したものではなく症候群となった。^[2]

• NAA10 家族が一緒に
• オグデン・ケアーズ