多小胞放出

ニューロン間のコミュニケーションは、主にシナプスでの化学的神経伝達によって行われます。神経伝達物質はシナプス小胞にパッケージ化され、シナプス前細胞からシナプスに放出され、そこから拡散してシナプス後受容体に結合します。ほとんどのシナプス前細胞は、歴史的に活性部位ごとに一度に 1 つの小胞を放出すると考えられてきましたが、最近の研究では、活動電位に反応して同じ活性部位から複数の小胞が放出される可能性 (多小胞放出、MVR) が指摘されています。

神経系では、主に 2 つの方法で信号を伝播します。これまでのところ、最も一般的な細胞内信号伝播の方法は活動電位です。^[1]ニューロンの樹状突起には、化学神経伝達物質に結合するイオンチャネル型 (別名リガンド依存性イオンチャネル) および代謝型神経伝達物質受容体が含まれています。イオンチャネル型受容体では、これらの化学神経伝達物質により、細胞内外のイオン流が急速に変化します。その結果生じる樹状突起の内部電圧変化は、通常、電位依存性イオンチャネルが集中している細胞体と軸索丘に向かって伝播します。ある電圧閾値に達すると、電位依存性ナトリウムチャネルが開き、臨界電荷のナトリウムが流入し、正電流が軸索を通ってシナプス前軸索終末に向かって伝播します。この活動電位により、この終末で神経伝達物質小胞が放出されます。

活動電位は神経系における信号伝達の典型的な手段ですが、一部の感覚ニューロンは段階的電位を使用して小胞放出を引き起こします。これらの細胞は通常十分に短いため、シナプス前末端で十分な電圧変化を引き起こすために再生活動電位は必要ありません。たとえば、目の光受容細胞は光に反応して段階的電位を生成し、これらの段階的電位は神経伝達物質の放出に直接つながります。^[2]

ほとんどのシナプス前終末は、活動電位が存在しない場合でも、神経伝達物質を含む小胞を少量放出します。これは確率的であり、放出確率 (Pr) は、活動電位の存在と速度を含む多くの要因によって変更される可能性があります。^[3]これらの小胞は、シナプス活性領域、つまり細胞膜との小胞融合に特化するために必要なすべての機構と条件を備えた軸索終末の領域で放出されます。比較的最近まで、これらの活性領域から一度に放出される小胞は 1 つだけであるという仮説が一般的でした。^[4]しかし、過去数十年にわたる研究により、神経伝達物質小胞放出の別のメカニズムが裏付けられています。

小胞放出は依然として伝達物質放出イベントのかなりの部分を占めると考えられていますが、シナプス後細胞の電流測定値の大きな変動と一部のシナプスにおける伝達物質の高濃度により、活動電位ごとに活性領域ごとに複数の小胞が放出される可能性があるという仮説が立てられています。小胞放出はマイクロ秒単位で起こるため、この現象の直接的な電子顕微鏡的証拠を捉えることは困難でした。しかし、脳と感覚ニューロンのシナプスの多くでMVRを支持する機能的データは相当数あります。^[5]

MVR は、通常受容体占有率が低いシナプス後ニューロンの信号強度に影響を与えると考えられています。この数は神経系全体で大きく異なる場合があります。つまり、シナプス前細胞小胞放出領域のシナプス後細胞にどれだけ多くの受容体が見つかっても、1 つの小胞から放出された神経伝達物質によって占有されるのは通常、そのうちのごく少数だけです (各小胞には最大約 10,000 分子の神経伝達物質を含めることができます)。^{[6] MVR は、シナプス前細胞の活動電位がシナプス後細胞の活動電位発生確率に影響を及ぼす可能性を高めます。これは、神経伝達物質 / 受容体の組み合わせが}興奮性か抑制性かによって、活動電位が多くなったり少なくなったりする可能性があります。[ ^7]

MVR は、海馬のシグナル伝達と記憶において重要な役割を果たしていると考えられます。MVR には、ほぼ同期した MVR (数十マイクロ秒以内に複数の小胞が放出される) と非同期の MVR (やや長い時間スケールで複数の小胞が放出される) の両方が存在します。これらの異なるタイプの MVR は、シナプス後ニューロンに異なる影響を及ぼす可能性があります。ほぼ同期した MVR は、分子が拡散するか、神経伝達物質再取り込みトランスポーター (ニューロンとグリアのシナプスグルタミン酸トランスポーターなど) に取り込まれるため、シナプス神経伝達物質レベルの急速な増加と減少につながります。海馬では、このようにして放出されたグルタミン酸に結合するAMPA 受容体が、シナプス後樹状突起電流 (興奮性シナプス後電流、EPSC とも呼ばれる) に比較的大きな正の変化を生み出します。同じ受容体が非同期 MVR にさらされると、シナプス神経伝達物質のレベルは同じになりますが、時間スケールがはるかに長くなり、AMPA 受容体が脱感作され、EPSC が小さくなります。この脱感作により AMPA 受容体の利用可能性が低下し、海馬回路における学習と記憶の基本的なメカニズムの 1 つである短期的な抑制に寄与する可能性があります。 ^[5]

NMDA 受容体は、海馬のグルタミン酸受容体のもう 1 つの主要なタイプです。NMDA 受容体はグルタミン酸と結合すると、シナプス後細胞にカルシウムを流入させます。海馬でのこれまでの研究では、単一の軸索の刺激に対する反応は非常に多様であることが示されています。複数のシナプスでのカルシウム流入によるシナプス後電流を研究した以前の電気生理学研究とは異なり、実験技術の向上により、個々のシナプスを分離して研究できるようになりました。この実験技術の革命により、刺激に対するさまざまな反応が、さまざまな数のシナプスでの UVR によるものか、単一のシナプスでの MVR によるものかという疑問に答えることができました。個々のシナプスの研究では、シナプス前軸索刺激後のシナプス後 NMDA 媒介カルシウム流入は非常に多様であることが判明しており、MVR がこれらのシナプスでも役割を果たしているという仮説を裏付けています。^[5]

MVR の主な利点の 1 つは、情報の忠実性を維持できる点だと考えられています。多くの感覚シナプスは、MVR を利用して発火期間と頻度を調整し、高頻度でシナプス後発火が確実かつ持続的に行われるようにします。シナプス後電流の小さな変化は、大きな変化よりも活動電位生成に影響しにくいため、シナプス前細胞の活動内に保持された「情報」が回路の下流に伝わる可能性は低くなります。MVR によって神経伝達物質の放出量が増えるため、シナプス後電流の変化は大きくなる傾向があり、情報が下流に確実に伝わる可能性が高くなります。^[8]

MVR は、感覚神経系で顕著なリボンシナプスでの小胞放出にも関与していると考えられています。 ^[5]感覚神経系の一次シナプスのシナプス前細胞は、通常、他の多くのニューロンよりも小さく、細胞内の段階的電位を利用して、シナプス末端での神経伝達物質の放出を確実に引き起こすことができます。^[9]これらの段階的電位は数秒間持続し、ニューロンから何千もの神経伝達物質小胞が放出されます。これらのシナプスは、一度に何千もの小胞を結合できる特殊なリボン状のタンパク質構造を持ち、MVR は高レベルの小胞放出を調節して、感覚の意味のある変化を下流の次の感覚ニューロンに伝えることができます。

UVRとMVRのバランスは、必ずしもどのシナプスでも静的ではなく、時間の経過とともに変化する可能性があります。発達の過程で、多くのシナプスは活動依存的な刈り込みを受けます。^[10]一般的に、活動性の低いシナプスは、活動性の高いシナプスに比べて神経系から除去される可能性が最も高くなります。この現象は、小脳を含むいくつかの脳領域で観察されています。この構造では、多くの登上線維が個々のプルキンエ細胞にシナプス結合します。UVRに対してMVRのレベルが最も高い登上線維軸索末端は、プルキンエ細胞カルシウム流入の最大の変化を引き起こす傾向があり、これらのシナプスは、カルシウム流入のレベルが低いシナプスに比べて、発達中の回路に保持されるのが一般的です。^{[5]発達中の聴覚系では、}ヘルドカリックスシナプスが成熟して形状が変化するにつれて、MVRは目立たなくなります。この場所では、これらの形状変化により活動電位速度が増加し、Prが減少します。 Pr と MVR の減少により、シナプスのグルタミン酸と AMPA 受容体の脱感作が減少し、シナプス後ニューロンの活動電位の頻度が高くなります。MVR の成熟によって誘発されるこれらの変化は、発達中の神経系の他の部位にも関連している可能性があります。