モロイジン

モロイジン
名前
	IUPAC名 (8S,9S,12S,15S,18S,21S,27S)-21-[3-(ジアミノメチリデンアミノ)プロピル]-12-(2-メチルプロピル)-10,13,16,19,22,25-ヘキサオキソ-9-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-カルボニル]アミノ}-8,15-ジ(プロパン-2-イル)-2,11,14,17,20,23,26,30,32-ノナザペンタシクロ[16.14.2.1 3,7 .1 29,32 .0 4,33 ]ヘキサトリアコンタ-1(33),3,5,7(36),29(35),30-ヘキサエン-27-カルボン酸
識別子
CAS番号	104041-75-0 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェムBL	チェムBL385762;
ケムスパイダー	10356647;
パブケム CID	14311394;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID901337162;
	InChI InChI=1S/C47H66N14O10/c1-21(2)14-31-43(67)59-37(23(5)6)44(68)58-32-17-27-26-10-9-24( 36(22(3)4)38(45(69)57-31) 60-41(65)29-11-12-34(62)53-29)15-30(26)55-39(27)61-19-25(52-20-61)16-33(46( 70)71)54-35(63)18-51-40(64)28(56-42) (32)66)8-7-13-50-47(48)49/h9-10,15,19-23,28-29,31-33,36-38,55H,7-8,11-14 ,16-18H2,1-6H3,(H,51,64)(H,53,62)(H,54,63)(H,56,66)(H,57,69)(H,58,68 )(H,59,67)(H,60,65)(H,70,71)(H4,48,49,50)/t28-,29-,31-,32-,33-,36+, 37-,38-/m0/s1 キー: UCSHFBQCLZMAJY-QFMFBHDYSA-N;
	笑顔 CC(C)C[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H]2Cc3c4ccc(cc4[nH]c3-n5cc(nc5)C[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC2=O)CCCNC(=[NH2+])N)C(=O)[O-])[C@H]([C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@@H]6CCC(=O)N6)C(C)C)C(C;
プロパティ
化学式	Ｃ47Ｈ66Ｎ14Ｏ10
モル質量	987.133 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

モロイジンは、植物のデンドロクニド・モロイデスとケイトウに含まれる生物活性化合物です。^[1]これは8つのアミノ酸からなるペプチドで、2つの環を形成する珍しいロイシン-トリプトファンおよびトリプトファン-ヒスチジン架橋を持っています。モロイジンは、デンドロクニド・モロイデスの痛い刺し傷の原因となるいくつかの生物活性化合物の少なくとも1つであることが示されています。また、チューブリン重合の阻害による抗有糸分裂特性も実証されています。抗有糸分裂活性により、モロイジンは化学療法薬としての可能性を秘めており、この特性とその珍しい化学構造の組み合わせにより、有機合成の対象となっています。

構造

二環式オクタペプチドであるモロイジンは、デンドロクニド・モロイデス（別名ラポルテア・モロイデス）とケイトウから単離された。モロイジンの構造は、2004年にX線結晶構造解析によって確認された。^{[2]モロイジンには、}ロイシンとトリプトファンの間、およびトリプトファンとヒスチジンの間に2つの珍しい架橋結合が含まれている。これらの結合は、類似の化合物ファミリーであるセロゲンチンにも存在する。^[3]

全合成

モロイジンの全合成はまだ報告されていない。^[4] Leu-TrpおよびTrp-His結合を含む部分合成は達成されている。キャッスルと同僚は、セロゲンチンCの全合成において、初めてLeu-Trp架橋を得た。この結合の形成には、分子間クノフェナーゲル縮合、続いてラジカル共役付加およびニトロ還元が関与した。これにより、ジアステレオマーの生成物混合物が得られ、主生成物は所望の配置を有した。^[3]

ジアと同僚による2番目のアプローチでは、不斉マイケル付加と臭素化という立体選択的反応を採用し、正しい配置とLeu-Trp結合を持つ化合物を生成した。^[5]

チェンと同僚らは、パラジウム触媒によってヨードトリプトファンを8-アミノキノリンに結合させ、所望のLeu-Trp結合と配置を持つ単一のジアステレオマーを与えるという別の立体選択的アプローチを実証した^{[6] 。}

モロイジンの左側環における Leu-Trp 架橋への合成アプローチの例。

Trp-His架橋は、NCSによる酸化カップリングを利用してCN結合を形成するCastleと同僚によって研究されました。過剰な塩素化を防ぐために、NCSはPro-OBnとともにインキュベートされ、NCSと反応してその濃度を調節しました。^[3]トリプトファンとヒスチジンを架橋するこの方法は、その後の全合成の取り組みで使用されました。^[6]

毒性

刺す毒素

モロイジンは、イラクサ科の植物Dendrocnide moroidesの毒から単離されたいくつかの生物活性化合物の 1 つです。この植物は、シリカの毛に毒を蓄えており、触れると毛が折れて皮膚から毒素が放出され、激しい痛みを引き起こします。 ^{[7]モロイジンは皮下注射でも同様の痛み反応を引き起こすため、この植物の毒性の一因であると考えられています。ただし、モロイジンの注射は}Dendrocnide moroidesから単離された粗物質の注射ほど強力ではないため、毒にはさらに刺す毒素が含まれていると考えられます。^[8]

抗有糸分裂剤

モロイジンは、主にチューブリンの重合を阻害することによって、抗有糸分裂特性を持つことが示されています。^{[9]チューブリンタンパク質ポリマーは、}微小管の主成分です。有糸分裂中、微小管は有糸分裂装置と呼ばれる組織構造を形成し、染色体を捕捉、整列、分離します。染色体の適切な整列と分離は、細胞が娘細胞間で遺伝物質を均等に分割するために重要です。^[10]染色体が有糸分裂装置に付着しないと、有糸分裂チェックポイントが活性化され、細胞が後期に入って細胞分裂を進めることができなくなります。したがって、微小管を破壊する薬剤は、このチェックポイントを活性化することで有糸分裂を阻害します。^[11]

モロイジンとその関連化合物であるセロゲンチンは、チューブリンの重合を阻害します。このファミリーの中で、セロゲンチンCが最も強力（IC ₅₀ 0.8×10 ⁻⁶ M）であり、抗有糸分裂剤ビンブラスチン（IC ₅₀ 3.0×10 ⁻⁶）よりも強力です。モロイジンはビンブラスチンと同じ効力を持っています。^[12]この生物学的活性のため、このファミリーの化合物は抗癌剤としての可能性を秘めています。^[3]

チューブリン破壊のメカニズムは不明だが、生物学的活性の程度はTrp-His結合を含む右手環の構造と関連している。モロイジンとセロゲンチンは、右手環の構造類似性によって3つのグループに分けられる。最も強力な化合物であるセロゲンチンCは、プロリン残基を含む独特の右手環を有する。モロイジンとその類似セロゲンチンはすべてビンブラスチンに匹敵する活性を有し、3番目のグループのセロゲンチンはすべて活性が低下している。^[3]対照的に、左手環にのみ類似し、同じLeu-His結合を含む環状化合物であるステファノチン酸には、抗有糸分裂活性はない。^[12]

化学療法剤として使用される他の抗チューブリン薬は、薬剤が組織に曝露されると神経障害と呼ばれる痛みを伴う副作用を引き起こす。神経障害の原因の正確なメカニズムは不明であるが、ニューロンの必須成分である微小管の劣化に関連していると考えられている。^[13]

参考文献

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