ミトコンドリア関連膜

ミトコンドリア関連膜（MAM）は、ミトコンドリアに可逆的につながれた小胞体（ER）の領域を表します。これらの膜は、ERからミトコンドリアへの特定の脂質の輸入、カルシウム恒常性、ミトコンドリア機能、オートファジー、アポトーシスの調節に関与しています。また、神経変性疾患の発症やグルコース恒常性にも役割を果たしています。^[1]

哺乳類細胞では、これらの結合部位の形成は、次のようないくつかの細胞イベントにとって重要です。

ミトコンドリア関連膜は、ERからミトコンドリアへのカルシウムの輸送に関与しています。この相互作用は、ミトコンドリア外膜（OMM）に位置する 電位依存性アニオンチャネル（VDAC）を介してミトコンドリアによるカルシウムの急速な取り込みに重要です。この輸送は、ER-ミトコンドリア接合部の形成を制御するシャペロンと調節タンパク質によって制御されています。ERからミトコンドリアへのカルシウムの移動は、膜間空間のカルシウムの高濃度に依存し、ミトコンドリアカルシウムユニポーター（MCU）は、電気化学的勾配のためにミトコンドリアマトリックスにカルシウムを蓄積します。^[1]

ERからミトコンドリアへのホスファチジルセリンの輸送は、ER-ミトコンドリア脂質を介してホスファチジルエタノールアミンへの脱炭酸反応のために行われ、ER内のホスファチジルセリン合成酵素1および2（PSS1、PSS2）によってホスファチジン酸（PA）がホスファチジルセリン（PS）に変換され、その後PSがミトコンドリアに転送され、そこでホスファチジルセリン脱炭酸酵素（PSD）がホスファチジルエタノールアミン（PE）に変換されます。ミトコンドリアで合成されたPEはERに戻り、そこでホスファチジルエタノールアミンメチルトランスフェラーゼ2（PEMT2）がPC（ホスファチジルコリン）を合成します。^[2]

ATG（オートファジー関連）タンパク質の調整とMAMによる小胞輸送によるオートファゴソームの形成。^[要出典]

これらの膜接触部位は、細胞の生と死の微妙なバランスと関連している。隔離膜は、オートファゴソームを形成する最初のステップである。これらの閉じた膜は二重膜結合であり、その中にリソソームがある。これらの膜の主な機能は分解であり、細胞の恒常性における役割である。しかし、それらの起源は不明のままである。おそらくそれは、細胞膜、小胞体（ER）、およびミトコンドリアである。しかし、ER-ミトコンドリア接触部位には、オートファゴソームの形成が完了するまで、オートファゴソームマーカーATG14とオートファゴソーム形成マーカーATG5というマーカーがある。一方、ATG14斑点の欠如は、ER-ミトコンドリア接触部位の崩壊によって引き起こされる^[3] 酸化ストレスと小胞体（ER）ストレスの始まりは同時に起こる。 ERストレスには、ミトコンドリア関連ER膜（MAM）に豊富に含まれる重要なセンサーがあります。この鍵となるのはPERK（RNA依存性タンパク質キナーゼ（PKR）様ERキナーゼ）で、PERKはプロアポトーシスC/EBP相同タンパク質（CHOP）のレベルを維持することでアポトーシスに2倍貢献します。^[4] ERとミトコンドリアの密接な接触部位は、細胞のアポトーシスを制御するメカニズムと細胞小器官間Ca ²⁺シグナルに不可欠です。ミトコンドリア関連ER膜（MAM）は、細胞死の調整に役割を果たします。ミトコンドリア外膜透過性（MOMP）は、アポトーシスのトリガーとして機能するより高いマトリックスCa ²⁺レベルの理由です。MOMPはアポトーシスの前の過程であり、ミトコンドリアの内膜（IMM）の透過性を伴います。 透過性遷移孔（PTP）の開口はミトコンドリアの膨張とミトコンドリア外膜（OMM）の破裂を誘発します。さらに、PTPの開口はカスパーゼ活性化因子の放出とアポトーシスを誘発します。カスパーゼ活性化因子はシトクロムCによって誘導され、IP3Rに結合し、ERからミトコンドリアへのCa ^2+の移動を増加させ、アポトーシスシグナルを増幅します。^[5]

^{MAMSはCa 2+} 恒常性、リン脂質およびコレステロール代謝において重要な役割を果たしている。研究では、MAMのこれらの機能の変化がアルツハイマー病に関連していることが示されている。^[6]アルツハイマー病に関連するミトコンドリア関連膜では、MAMの並置時に合成される脂質の上方制御と、ERとミトコンドリアの接触領域に存在するタンパク質複合体の上方制御が報告されている。研究では、MAMの部位が、プレセニリン1（PS1）、プレセニリン2 （PS2）タンパク質とともに、 γセクレターゼ活性とアミロイド前駆体タンパク質（APP）の局在の主な活動部位であることが示唆されている。γセクレターゼは、β-APPタンパク質の切断において機能する。^[5] アルツハイマー病と診断された患者は、脳内にアミロイドβペプチドが蓄積し、それがアミロイドカスケードの示唆につながることを示唆する結果を提示している。 ^[7]また、家族性AD （FAD）と診断されたヒト患者では、接触部位の増加により、MAM部位でのERとミトコンドリア間の接続性の増加が観察されている。これらの個人は、MAM部位でPS1、PS2、およびAPPタンパク質の変異を示した。^[6]この接続性の増加は、ニューロン間のCa ²⁺シグナル伝達の異常も引き起こした。 また、リン脂質代謝におけるMAMの役割に関して、ADと診断された患者は、それぞれERとミトコンドリアでホスファチジルセリンとホスファチジルエタノールアミンのレベルの変化を示すことが報告されており、これは組織内で微小管関連タンパク質タウの過リン酸化形態を含む細胞内もつれを引き起こす。^[7]

パーキンソン病の原因の1つは、MAM部位に局在するさまざまなタンパク質をコードする遺伝子の変異です。パーキン、 PINK1、α-シヌクレイン（α-Syn）、またはタンパク質脱糖酵素DJ-1をコードする遺伝子の変異は、研究を通じてこの病気に関連付けられています。^{[8]しかし、これらの遺伝子とパーキンソン病の直接的な相関関係を決定するために、さらなる研究がまだ検討されています。通常の状態では、これらの遺伝子は、}ミトファジーとして知られるプロセスで機能しなくなったミトコンドリアを分解する細胞の能力に関与していると考えられています。しかし、パーキンおよびpink1遺伝子の変異は、細胞が欠陥のあるミトコンドリアを分解できなくなることに関連しています。^[9] α-シヌクレイン（α-Syn）およびDJ-1タンパク質は、ERとミトコンドリア間のMAM機能相互作用を促進することが示されています。α-Synをコードする野生型遺伝子は、 MAMの脂質ラフト領域に結合することで、ERとミトコンドリアの物理的接合を促進する。しかし、この遺伝子の変異型は脂質ラフト領域に対する親和性が低いため、ERとミトコンドリアの接触が減少し、PDの主な特徴であるレビー小体へのα-Synの蓄積を引き起こす。^[8] PDとMAMの変化との関連性に関するさらなる研究はまだ開発中である。^[要出典]