リンパ球T細胞免疫調節剤

リンパ球T細胞免疫調節剤（LTCI ）は、CD-4リンパ球の産生と機能の強力な調節因子である免疫調節ポリペプチドです。動物のリンパ球数とインターロイキン-2 （IL-2）の産生を増加させます。ウシ胸腺から抽出されます。

歴史

1960 年以前は、頸胸部にある胸腺はあまり重要ではないと考えられていました。成体動物では、胸腺は成熟するにつれて萎縮するため、ほとんど存在しません。しかし、思春期前の動物が胸腺摘出術を受けると、感染症の発生率増加、発育不全、神経筋障害、癌など、総称して「消耗性疾患」と呼ばれるさまざまな疾患を経験することが観察されました。感染症に対する感受性の高まりは、胸腺摘出動物の末梢血リンパ球の劇的な減少に直接起因することが示されました。

1964年までに、胸腺から抽出された調節因子が消耗性疾患の症状の多くを予防できることが実証されていました。^[1]^{[2]これは、胸腺が}免疫の発達に重要な物質を生成することを示唆していました。胸腺由来のリンパ球（T細胞）が骨髄由来の抗体産生リンパ球（B細胞）の重要な調節因子であることが発見されたのは1971年になってからでした。胸腺が重要な調節因子を生成していることが発見された後、糖尿病の治療に用いるインスリンが膵臓から調製されたのとほぼ同じ方法で、いくつかの科学者グループが胸腺からこの因子を抽出し精製する試みを始めました。問題は、胸腺が非常に小さな腺であり、因子の生産量が非常に少ないことでした。したがって、精製技術では適切な純粋な画分を十分な量生成できませんでした。

胸腺はネコ免疫不全ウイルスのウイルス複製に好んで行われる組織であり、その結果病変や機能障害が生じる。^[3]

1983年、科学者は様々な種の胸腺から上皮細胞株のクローン化に成功し、これらの胸腺由来の調節因子を生化学的および生物学的に特徴づけ始めました。 ^[4]その後、分子量約50,000ダルトンのタンパク質が記述され、未熟T細胞と成熟T細胞の両方の免疫反応を増強することが示されました。^[5]このタンパク質はリンパ球T細胞免疫調節因子として知られるようになりました。

生産とアイデンティティ

リンパ球T細胞免疫調節因子、またはT-4免疫刺激因子（TISF）^{[6]は、強カチオン性}糖タンパク質である単鎖ポリペプチドであり、陽イオン交換樹脂で精製されます。ウシ由来のII型胸腺上皮細胞上清からタンパク質を精製すると、異物のない実質的に均質な因子が生成されます。ウシタンパク質は他の哺乳類種と相同性があり、等電点が6.5の均質な50kDa糖タンパク質です。タンパク質は凍結乾燥された1マイクログラム用量で調製されます。滅菌希釈液で再構成すると、皮下注射用の溶液が生成されます。^[5]

LTCIの配列が何であるかは不明です。インターロイキン1-7でもG-CSFでもありません。製造業者はIL-2産生の刺激をチェックすることでその効力を検証しています。^[7]

作用機序

一般的に、未熟な胸腺由来リンパ球の一部は、インターロイキン-2（IL-2）やガンマインターフェロンなどの一定量のサイトカインを産生する成熟CD4 + T細胞に分化します。腫瘍細胞やウイルスを攻撃するために、CD-4細胞は全体的な免疫応答を調整し、 CD8 Tリンパ球の活性化を助けます。CD-8 + Tリンパ球は「エフェクター」または「細胞傷害性」T細胞と呼ばれることが多く、細胞内病原体や癌細胞に反応します。ウイルスの攻撃を受けると、CD-4 + T細胞は成熟せず、IL-2やガンマインターフェロンを産生できず、その結果、ウイルスに対するCD-8の応答を調整できなくなります。LTCIはCD-4 + T細胞の産生を増加させ、その後この免疫抑制を克服することができます。^[5]

獣医用途

猫のウイルス性疾患

T-Cyte Therapeutics 社が製造する LTCI は、猫白血病ウイルス(FeLV) や猫免疫不全ウイルス(FIV)に感染した猫の治療、およびリンパ球減少症、日和見感染、貧血、顆粒球減少症、血小板減少症などの関連症状の補助として、米国農務省 (USDA) により条件付きで承認されています。[出典^が^必要^]

査読済みの文献は、製造業者による利点の主張に異議を唱えています。2011年時点のT-Cyteデータは、治療を受けた猫の生活の長さや生活の質を大幅に向上させる薬剤の能力を強く裏付けていません。^[7]

犬の変形性関節症

LTCIは、制御性T細胞集団の前駆細胞数を増やすことで、外来抗原に対する免疫反応を高め、自己抗原に対する免疫介在性反応を弱めます。二重盲検プラセボ対照試験では、LTCI治療を受けた12匹の犬のうち11匹の機能が40％向上したのに対し、プラセボ群では機能が17％低下しました。^[8]この研究の後、LTCIは2016年に犬の変形性関節症の治療薬としてUSDAに承認されました。^[9]

参考文献

^ Asanuma Y, Goldstein AL, White A (1970年3月). 「新生児期に胸腺摘出を受けたCBA-Wマウスにおけるチモシン注射による消耗性疾患の発生率の減少」.内分泌学. 86 (3): 600–10. doi :10.1210/endo-86-3-600. PMID 4391388.
^ Stutman O、Yunis EJ、Martinez C、 Good RA（1967年1月）。「マウスの胸腺摘出後消耗性疾患の多重胸腺移植による回復」。Journal of Immunology。98（1）：79–87。PMID 6018772 。
^ Woo JC、Dean GA、Pedersen NC、Moore PF (1997 年 11 月)。「実験的に誘発されたネコ免疫不全ウイルス感染による幼若ネコの急性期における胸腺の免疫病理学的変化」。Journal of Virology。71 ( 11 ) : 8632–41。doi :10.1128/ JVI.71.11.8632-8641.1997。PMC 192327。PMID 9343221 。
^ Beardsley TR、Pierschbacher M、Wetzel GD、Hays EF (1983 年 10 月)。「クローン化された胸腺上皮細胞株 (TEPI) による T 細胞成熟の誘導」。米国科学アカデミー紀要。80 (19): 6005–9。Bibcode : 1983PNAS ...80.6005B。doi : 10.1073 / pnas.80.19.6005。PMC 534348。PMID 6604278。
^ abc US 7196060、Beardsley TR、「造血を促進する方法」
^ 「免疫不全患者における治療用免疫増強剤（US5616554A）」。Google Patent。1994年7月26日。 2020年3月4日閲覧。
^ ab Gingerich D (2008年1月1日). 「リンパ球T細胞免疫調節剤（LTCI）：新しい獣医用生物製剤の免疫薬理学のレビュー」（PDF） .国際獣医学応用研究ジャーナル. 6：61–68.
^ 「強力な免疫調節生物学的製剤であるリンパ球T細胞免疫調節剤（LTCI）は、中等度から重度の変形性関節症の犬の痛みの管理において安全性と有効性を示す」。 2016年11月18日閲覧。
^ 「T-Cyte、犬用変形性関節症治療薬として初のUSDA承認製品を発表」Marketwired 2016年11月18日閲覧。

外部リンク

Tサイトセラピューティクス

[1] Asanuma Y, Goldstein AL, White A (1970年3月). 「新生児期に胸腺摘出を受けたCBA-Wマウスにおけるチモシン注射による消耗性疾患の発生率の減少」.内分泌学. 86 (3): 600–10. doi :10.1210/endo-86-3-600. PMID 4391388.

[2] ^ Stutman O、Yunis EJ、Martinez C、 Good RA（1967年1月）。「マウスの胸腺摘出後消耗性疾患の多重胸腺移植による回復」。Journal of Immunology。98（1）：79–87。PMID 6018772 。

[3] Woo JC、Dean GA、Pedersen NC、Moore PF (1997 年 11 月)。「実験的に誘発されたネコ免疫不全ウイルス感染による幼若ネコの急性期における胸腺の免疫病理学的変化」。Journal of Virology。71 ( 11 ) : 8632–41。doi :10.1128/ JVI.71.11.8632-8641.1997。PMC 192327。PMID 9343221 。

[4] Beardsley TR、Pierschbacher M、Wetzel GD、Hays EF (1983 年 10 月)。「クローン化された胸腺上皮細胞株 (TEPI) による T 細胞成熟の誘導」。米国科学アカデミー紀要。80 (19): 6005–9。Bibcode : 1983PNAS ...80.6005B。doi : 10.1073 / pnas.80.19.6005。PMC 534348。PMID 6604278。

[patent-5] US 7196060、Beardsley TR、「造血を促進する方法」

[oldpatent-6] 「免疫不全患者における治療用免疫増強剤（US5616554A）」。Google Patent。1994年7月26日。 2020年3月4日閲覧。

[Gingerich-7] Gingerich D (2008年1月1日). 「リンパ球T細胞免疫調節剤（LTCI）：新しい獣医用生物製剤の免疫薬理学のレビュー」（PDF） .国際獣医学応用研究ジャーナル. 6：61–68.

[8] 「強力な免疫調節生物学的製剤であるリンパ球T細胞免疫調節剤（LTCI）は、中等度から重度の変形性関節症の犬の痛みの管理において安全性と有効性を示す」。 2016年11月18日閲覧。

[9] 「T-Cyte、犬用変形性関節症治療薬として初のUSDA承認製品を発表」Marketwired 2016年11月18日閲覧。