アロセトロン

アロセトロンは、ロトロネックスなどの商品名で販売されており、女性のみにみられる重度の下痢優位型過敏性腸症候群（IBS）の治療に使用される5-HT3_受容体拮抗薬である。

1987年に特許を取得し、2002年に医療用途として承認されました。^{[ 2 ]}現在、プロメテウス・ラボラトリーズ社（サンディエゴ）が販売しています。アロセトロンは、生命を脅かす重篤な胃腸系の副作用が発生したため、2000年に市場から撤退しましたが、2002年に入手と使用が制限された状態で再導入されました。

アロセトロンは、以下の症状を有する重度の下痢優位型過敏性腸症候群（IBS-D）の女性にのみ適応されます。

• 慢性的なIBS症状（一般的に6ヶ月以上続く）、
• 消化管の解剖学的または生化学的異常が除外され、
• 従来の治療法に十分な反応を示さなかった。

重度の過敏性腸症候群（下痢型）には、下痢と以下の症状のうち1つ以上が含まれます。

• 頻繁かつ重度の腹痛/不快感、
• 頻繁な便意切迫感または便失禁、
• 過敏性腸症候群による日常生活動作の障害または制限。^{[ 3 ]}

ロトロネックスの処方情報パンフレットには、アロセトロンは便秘の患者には投与を開始すべきではないと記載されています。その他の禁忌事項は、慢性または重度の便秘または便秘の後遺症の既往歴、腸閉塞、狭窄、中毒性巨大結腸症、消化管穿孔および/または癒着、虚血性大腸炎、腸管循環障害、血栓性静脈炎、または凝固亢進状態、クローン病または潰瘍性大腸炎、憩室炎、重度の肝機能障害です。フルボキサミンとの併用も禁忌です。^{[ 3 ]}

アロセトロンは、生命を脅かす重篤な胃腸系の副作用との関連性が指摘されたため、2000年に販売中止となった。虚血性大腸炎の累積発生率は1000人に2人であったのに対し、便秘に起因する重篤な合併症（閉塞、穿孔、便秘、中毒性巨大結腸症、二次性大腸虚血、死亡）は1000人に1人であった。^{[ 3 ]} FDAの医療担当官ジョン・シニアが1999年に実施したレビューでは、患者の27%が便秘を経験したと報告されている。^{[ 7 ]}第III相試験では、アロセトロン群とプラセボ群でそれぞれ30%と3%の患者に便秘が発生したと報告されている。便秘は、患者が試験から脱落した最も重要な理由として挙げられた。^{[ 4 ]}

アロセトロンは、消化管の腸管神経系の5-HT ₃受容体に対して拮抗作用を示します。オンダンセトロンと同様に5-HT ₃拮抗薬ですが、制吐剤としては分類も承認もされていません。5-HT ₃受容体の刺激は消化管運動と正の相関関係にあるため、アロセトロンの5-HT ₃拮抗作用は、大腸を通る糞便の移動を遅らせ、水分の吸収量を増加させ、残存する老廃物の水分と量を減少させます。^{[ 3 ]}

アロセトロンは、7ヶ月間の審査を経て、 2000年2月9日に米国食品医薬品局（FDA）によって最初に承認されました。 ^{[ 8 ] [ 9 ]}当初の承認時、米国食品医薬品局（FDA）の審査員は、アロセトロンが患者の10～20％で症状を改善したことを確認しました。^{[ 10 ]}

薬局への出荷は2000年3月に開始された。7月17日、医療従事者が腸間膜虚血を起こした50歳の女性の死亡についてFDAに報告書を提出した。報告書では、アロセトロンが死亡の「主な容疑者」として特定された。^{[ 7 ]}

アロセトロンは、5人の死亡と追加の腸手術を含む、生命を脅かす重篤な胃腸の副作用が発生したため、2000年11月28日にグラクソウェルカムによって自主的に市場から回収されました。^{[ 9 ]} FDAは、虚血性大腸炎49例と「重度の便秘」21例の報告があり、70人の患者のうち10人が手術を受け、他の34人は病院で検査を受け、手術なしで退院したと述べています。2000年11月17日までに、薬剤師はアロセトロンの処方箋を474,115件調剤しました。^{[ 9 ]}重篤な副作用は引き続き報告され、最終的には虚血性大腸炎84例、重度の便秘113例、入院143例、死亡7例となりました。^{[ 11 ]}

患者擁護団体、特にロトロネックスアクショングループと国際機能性消化器疾患財団（IFFGD）は、この薬の再導入を働きかけた。別の患者擁護団体であるパブリックシチズンヘルスリサーチグループは、再導入に反対した。^{[ 12 ] [ 5 ]}

2002年6月7日、FDAは、重度の下痢優勢型過敏性腸症候群（IBS）の女性のみを治療するためのロトロネックス（アロセトロン塩酸塩）の限定的な販売を許可する追加新薬承認申請（sNDA）の承認を発表しました。^{[ 3 ] [ 13 ] [ 14 ]} 2002年に最初に導入された厳格な処方ガイドラインは、2016年に若干緩和され、電子処方箋などの利点が認められました。

GSKは2007年後半にロトロネックスをカリフォルニアの企業プロメテウスに売却した。^{[ 15 ]}

2015年以降、アロセトロンのジェネリック医薬品が米国で入手可能となり、アクタビス・ファーマ・カンパニー、プロメテウス・ラボラトリーズ、セベラ・ファーマシューティカルズなど、複数の企業から販売されている。