輪部幹細胞

輪部幹細胞
臨床データ
商号	ホロクラール
その他の名前	幹細胞を含む体外増殖ヒト角膜上皮細胞
AHFS / Drugs.com	英国の医薬品情報
ATCコード	S01XA19 ( WHO );
法的地位
法的地位	EU :処方箋のみ;

角膜上皮幹細胞としても知られる輪部幹細胞は、角膜輪部の基底上皮層に位置する単能性幹細胞である。これらは角膜と強膜の境界を形成する。輪部幹細胞の特徴には、回転速度が遅い、増殖能が高い、クローン形成性、幹細胞マーカーの発現、および角膜上皮全体を再生する能力などがある。輪部幹細胞の増殖は、例えば涙で失われた細胞を置き換えることによって、角膜を維持する役割を担っている。さらに、これらの細胞は、結膜上皮細胞が角膜の表面に移動することを防ぐこともできる。 ^[2]

病状と治療

輪部への損傷は輪部幹細胞欠損症（LSCD）につながる可能性があります。これは原発性の場合（無虹彩症やその他の先天性疾患など、幹細胞機能を支える間質微小環境が不十分であることに関連する）、または続発性の場合（化学的または熱的火傷、放射線、手術、感染、コンタクトレンズの使用、特定の薬物など、輪部幹細胞を破壊する外部要因によって引き起こされる）です。^[3]

症状としては、結膜化、角膜血管新生、眼の不快感や痛み、視覚障害、羞明、失明などが挙げられ、これらは角膜上皮の再生過程の失敗と関連している可能性が高い。^[4]

即時の治療は、角膜輪部への外傷や化学的な損傷を制限し、炎症を抑え、健康な角膜上皮を得ることを目的としています。外傷や傷害後の初期治療には、防腐剤を含まない人工涙液、局所ステロイド、包帯コンタクトレンズ、自己点眼薬（患者自身の血清と血漿から製造された点眼薬）などがあります。角膜表面が安定したら、手術が主な治療方法です。^[5]

手術の種類:

部分的な LSCD の場合、角膜上に増殖した組織 (パンヌス) を除去するために、連続セクター結膜上皮切除術(SSCE) を実施できます。この手順は、さらなる外科的介入が可能になるまでの一時的な措置として使用されることがあります。
胎盤からの羊膜移植も効果があるかもしれません。羊膜には独自の幹細胞はありませんが、輪部幹細胞の再生を促します。しかし、これらの方法がうまくいかなかった場合、または病気がより重篤な場合は、さらなる外科的介入が必要になることがあります。
結膜輪部自家移植(CLAU) では、患者の健康な眼から輪部組織を移植します。この処置は患者の健康な眼から自家輪部幹細胞を移植することで行われるため、免疫拒絶反応のリスクがなく、したがって全身免疫抑制の必要がありません。ただし、患者は既に片方の眼に損傷があるため、この処置はドナー眼にリスクをもたらします。
両眼が罹患している両側性 LSCD の場合、生体ドナー(通常は親族) から輪部組織を移植できる場合があります。これは結膜輪部同種移植 (CLAL) として知られています。CLAL は部分的または完全な LSCD のどちらでも実行でき、ドナー組織は通常、兄弟または親から提供されます。CLAU と同様に、生体ドナーが使用されるため、ドナー輪部の一部のみを移植できます。同種移植であるため、拒絶反応のリスクがあるため、免疫抑制が必要です。
角膜輪部同種移植（KLAL）は、死亡して臓器を提供した人からの移植です。KLALは、生体ドナーが見つからない両眼性LSCDの場合、または片眼性LSCDの患者で健康な目を危険にさらしたくない場合に使用できます。ただし、この種の移植のほとんどは5年以内に失敗します。KLALにはいくつかの制限があります。移植片は通常、採取前に最大24時間経過しており、組織が使用可能になるまでに死体の血液をスクリーニングするためにさらに時間が必要になることがよくあります。組織が免疫適合性でないため、輪部が損傷していることが判明することがよくあります。レシピエントとドナーの死体の間で拒絶反応のリスクが高く、研究では移植の有効性の点で一時的な成功しか報告されておらず、ほとんどが5年後に失敗することが報告されています。
CLAU よりも侵襲性が低い最近の処置として、これまで片眼の症例でのみ試験されてきた単純輪部上皮移植(SLET) があります。この処置では、患者の健常眼の健康な輪部組織をいくつかの断片に切り分け、損傷した眼の角膜を覆うヒト羊膜に直接移植します。これまでに発表された研究は片眼の患者を対象とした処置のみを調査しており、この技術の長期的な有効性はまだ証明されていません。
最近のもう一つの革新は培養角膜輪部上皮移植（CLET）で、自家移植（ドナーとレシピエントが同一患者）または同種移植（ドナーとレシピエントが異なる患者）のいずれかである。この方法は、片目または両目が罹患している場合に、十分な角膜輪部組織（1～2 mm ²）があれば使用できる。角膜輪部細胞の小サンプルを目の健康な部分から採取し、滅菌された実験室で培養して、移植に十分な細胞シートを作成する。移植されると、細胞は増殖し、角膜上皮を再生する。製造プロセスは、適切な数、サイズ、品質の細胞が確実に移植されるよう設計されている。CLET は、他の角膜輪部移植手順が直面する問題の一部を回避し、ドナー眼の完全性を脅かすことはない。また、最初の移植が失敗した場合や、さらに移植が必要な場合でも、再移植の可能性がある。自家 CLET は、最近の第 I 相臨床試験で LSCD を特に治療するために開発されている。^[6]

種類

角膜上皮の生成に関与するクローン形成性ケラチノサイトには、ホロクローン、メロクローン、パラクローンの 3 種類があります。1- ホロクローン: 真の幹細胞として、成長の可能性が最も高く、2- メロクローンを生成します。2- メロクローンの増殖能力ははるかに低いですが、頻繁に分裂します。3- パラクローンの増殖能力はさらに低くなります。メロクローンとパラクローンはどちらも一過性増幅細胞として知られ、その目的は重層扁平上皮を形成することです。3 種類のケラチノサイトはすべて角膜輪部の基底層に存在し、ホロクローンは最も少ない量 (10%～15%) です。角膜の基底層には、周辺部にメロクローンとパラクローンが存在し、角膜中央部にはパラクローンのみが存在し、これは上記の細胞分裂と分化のプロセスを反映しています。ホロクローンはマーカー p63 の高発現によって識別され、p63 ブライト細胞としても知られています。

社会と文化

2015年2月、欧州委員会は、角膜熱傷による重度のLSCD患者を対象に、幹細胞療法 Holoclarを使用した自己CLETを承認した。 ^[1]これは、臍帯幹細胞以外の幹細胞療法が世界の規制当局によって承認された初めてのケースである。これは、Graziella PellegriniとMichele de Lucaによって開発された。^[7]^{[8] Holoclarは、幹細胞を含む}体外増殖した自己ヒト角膜上皮細胞からなる組織工学製品であり、眼の熱傷によって角膜輪部が破壊された患者の角膜輪部幹細胞を置き換える。効力のバイオマーカーとしてp63転写因子を使用することで、臨床的成功に必要な幹細胞の特定量が確保される。物理的または化学的眼の熱傷によるLSCD患者の治療において、臨床的に関連する長期にわたる有益な結果が文書化されている。

参照

胚葉由来のヒト細胞タイプのリスト

数字

参考文献

^ ab 「Holoclar EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2018年9月17日。 2020年8月25日閲覧。
^ Schlötzer-Schrehardt U、Kruse FE（2005年9月）。 「輪部幹細胞の同定と特徴付け」。Experimental Eye Research。81（3）：247–264。doi ： 10.1016 /j.exer.2005.02.016。PMID 16051216 。
^ Dua HS、Saini JS、Azuara-Blanco A、Gupta P (2000 年 6 月)。「輪部幹細胞欠損症：概念、病因、臨床症状、診断および管理」。インド眼科ジャーナル。48 (2): 83–92。PMID 11116520。
^ Sejpal K、Bakhtiari P、Deng SX (2013)。「輪部幹細胞 欠損の症状、診断および管理」。中東アフリカ眼科学誌 。20 ( 1): 5–10。doi : 10.4103 / 0974-9233.106381。PMC 3617528。PMID 23580847。
^ Dang DH、Riaz KM 、 Karamichos D（2022年2月）。「非感染性角膜損傷の治療：診断薬、治療薬、および将来のターゲットのレビュー」。薬物。82（2）：145–167。doi ：10.1007 / s40265-021-01660-5。PMC 8843898。PMID 35025078。
^ Jurkunas UV、Yin J、Johns LK、Li S、Negre H、Shaw KL、et al. (2023年8月)。「培養自己輪部上皮細胞（CALEC）移植：製造プロセスの開発と実現可能性および安全性の臨床評価」。Science Advances。9 （ 33 ）：eadg6470。Bibcode ： 2023SciA .... 9G6470J。doi ： 10.1126/sciadv.adg6470。PMC 10438443。PMID 37595035。
^ Pellegrini G、Lambiase A、Macaluso C、Pocobelli A、Deng S、Cavallini GM、他 (2016 年 6 月)。「EU における幹細胞を含む先進治療医薬品の発見から承認まで」。再生医療。11 ( 4 ): 407–420。doi :10.2217/ rme -2015-0051。PMC 5561870。PMID 27091398。
^ 「欧州、初の幹細胞ベースの医薬品、ホロクラーを承認」EuroStemCell 2016年11月24日。 2020年8月25日閲覧。
^ Ruan Y, Jiang S, Musayeva A, Pfeiffer N, Gericke A (2021年9月). 「角膜上皮幹細胞-生理学、病態生理学および治療オプション」. Cells . 10 (9): 2302. doi : 10.3390/cells10092302 . PMC 8465583. PMID 34571952 .

さらに読む

Pellegrini G、Ardigò D、Milazzo G、Iotti G、Guatelli P、Pelosi D、De Luca M (2018 年 1 月)。「市場認可のナビゲート: Holoclar が欧州連合で承認された最初の幹細胞製品になるまでの道のり」。Stem Cells Translational Medicine。7 ( 1 ): 146–154。doi : 10.1002 / sctm.17-0003。PMC 5746151。PMID 29280318。

外部リンク

角膜輪部上皮幹細胞
ClinicalTrials.govの「培養幹細胞 (CALEC) 移植による輪部幹細胞欠損 (LSCD) 治療 (CALEC)」の臨床試験番号NCT02592330

[Holoclar_EPAR-1] 「Holoclar EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2018年9月17日。 2020年8月25日閲覧。

[2] ^ Schlötzer-Schrehardt U、Kruse FE（2005年9月）。 「輪部幹細胞の同定と特徴付け」。Experimental Eye Research。81（3）：247–264。doi ： 10.1016 /j.exer.2005.02.016。PMID 16051216 。

[3] Dua HS、Saini JS、Azuara-Blanco A、Gupta P (2000 年 6 月)。「輪部幹細胞欠損症：概念、病因、臨床症状、診断および管理」。インド眼科ジャーナル。48 (2): 83–92。PMID 11116520。

[4] ^ Sejpal K、Bakhtiari P、Deng SX (2013)。「輪部幹細胞 欠損の症状、診断および管理」。中東アフリカ眼科学誌 。20 ( 1): 5–10。doi : 10.4103 / 0974-9233.106381。PMC 3617528。PMID 23580847。

[5] ^ Dang DH、Riaz KM 、 Karamichos D（2022年2月）。「非感染性角膜損傷の治療：診断薬、治療薬、および将来のターゲットのレビュー」。薬物。82（2）：145–167。doi ：10.1007 / s40265-021-01660-5。PMC 8843898。PMID 35025078。

[6] Jurkunas UV、Yin J、Johns LK、Li S、Negre H、Shaw KL、et al. (2023年8月)。「培養自己輪部上皮細胞（CALEC）移植：製造プロセスの開発と実現可能性および安全性の臨床評価」。Science Advances。9 （ 33 ）：eadg6470。Bibcode ： 2023SciA .... 9G6470J。doi ： 10.1126/sciadv.adg6470。PMC 10438443。PMID 37595035。

[7] Pellegrini G、Lambiase A、Macaluso C、Pocobelli A、Deng S、Cavallini GM、他 (2016 年 6 月)。「EU における幹細胞を含む先進治療医薬品の発見から承認まで」。再生医療。11 ( 4 ): 407–420。doi :10.2217/ rme -2015-0051。PMC 5561870。PMID 27091398。

[8] 「欧州、初の幹細胞ベースの医薬品、ホロクラーを承認」EuroStemCell 2016年11月24日。 2020年8月25日閲覧。

[pmid34571952-9] Ruan Y, Jiang S, Musayeva A, Pfeiffer N, Gericke A (2021年9月). 「角膜上皮幹細胞-生理学、病態生理学および治療オプション」. Cells . 10 (9): 2302. doi : 10.3390/cells10092302 . PMC 8465583. PMID 34571952 .