致死性対立遺伝子

生物に存在し、最終的にその生物の死をもたらす同一の対立遺伝子のペアは、劣性致死対立遺伝子と呼ばれます。劣性致死遺伝子は優性形質または劣性形質をコードする可能性がありますが、ホモ接合体の場合にのみ致命的となります。ヘテロ接合体は、一見優性表現型に加えて、ある種の疾患表現型を示すことがあります。例えば、黄色のマウスは糖尿病や肥満に特に罹患しやすいです。^{[ 4 ]}

ヒトにおける致死性対立遺伝子の例として、BRCA変異が挙げられます。BRCAの欠陥対立遺伝子を1つ受け継ぐと、乳がんや卵巣がんのリスクが大幅に増加しますが、両方の欠陥対立遺伝子を受け継ぐと、ほとんどの場合、胚発生段階で致死となります。^{[ 5 ]}生存例の場合、両方の変異を受け継ぐと、予後が非常に悪く、小児期以降まで生存することはほとんどありません。^{[ 6 ]}これは、BRCA変異が、極めてまれな疾患であるファンコニ貧血の重症型（BRCA1の場合はFA-S、BRCA2の場合はFA-D1）も引き起こすためです。

劣性致死対立遺伝子の別の例は、マンクス猫に見られる。マンクス猫は、尾が短くなったり、尾がなくなったりするヘテロ接合型突然変異を持っている。2匹のヘテロ接合型マンクス猫を交配すると、生存した子孫の3分の2がヘテロ接合型の尾が短い表現型を示し、生存した子孫の3分の1が正常な尾の長さで、正常対立遺伝子のホモ接合型となる。突然変異対立遺伝子のホモ接合型の子孫は出生後生存できないため、これらの交配では見られない。^{[ 7 ]}

致死性対立遺伝子とは、ホモ接合体または二対立遺伝子状態の場合にのみ末期状態を引き起こす疾患をコードする対立遺伝子を指すことがあります。2つの異なる疾患原因対立遺伝子が存在する場合、ほとんどの場合、ヘテロ接合体およびホモ接合体の表現型が発現します。軟骨無形成症は、ホモ接合体状態でも生児出産につながる可能性のある劣性対立遺伝子によって引き起こされる骨格系の疾患です。^{[ 8 ]}軟骨無形成症の変異対立遺伝子が1つであれば許容されますが、2つあると死に至ります。ホモ接合体軟骨無形成症の場合、死亡はほぼ例外なく出生前または周産期に起こります。嚢胞性線維症保因者の場合と同様に、劣性致死性対立遺伝子のヘテロ接合体のすべてが変異表現型を示すわけではありません。嚢胞性線維症の保因者同士が子供をもうけた場合、対立遺伝子を2つ持つ子供が生まれる確率は25％で、集中的な治療を受けなければ最終的に子供が死亡することになる。^{[ 9 ]}

生物体内に1コピー存在するだけで致命的となる対立遺伝子は、優性致死対立遺伝子と呼ばれます。これらの対立遺伝子は、通常、生物が致死対立遺伝子を子孫に伝える前に死に至るため、集団内では一般的に見られません。そのため、優性胚致死対立遺伝子は集団内に現れることがないため、記録されている例はほとんどありません。

^{[ 8 ]}ヒトにおける優性致死対立遺伝子の例としては、ハンチントン病が挙げられる。これは、最終的に早死に至る稀な神経変性疾患である。しかし、発症が遅い（つまり、多くの場合、罹患者が生殖能力に達した後）ため、集団内で維持される可能性がある。ハンチントン病は、染色体4上に反復配列が伸長したハンチントン^{対立遺伝子を1コピー保有している人に発症する。 [ 10 ]}

環境要因に反応してのみ致命的となる対立遺伝子は、条件付き致死遺伝子と呼ばれます。条件付き致死遺伝子の1つに、ソラマメ中毒があります。これは性染色体連鎖遺伝疾患で、保因者がソラマメを食べると溶血性貧血を発症します。^{[ 8 ]}

大腸菌宿主細胞がバクテリオファージ（ファージ）T4の温度感受性（ts）条件致死変異体によって高制限温度で感染すると、生存可能なファージの産生が失われます。しかし、このような変異体はより低い温度では増殖することができます。このような条件致死ts変異体は、ファージの多くの遺伝子の機能を同定および特徴付けるために使用されてきました。^{[ 11 ]}したがって、ts変異体を使用して、DNA損傷の修復に使用される遺伝子^{[ 12 ] [ 13 ]}、および遺伝子組換えに影響を与える遺伝子^{[ 14 ] [ 15 ]}が同定されました。 たとえば、ts DNA修復変異体を中間温度で培養すると、子孫ファージが産生されます。しかし、そのts変異体に紫外線が照射されると、照射された野生型ファージT4の生存率の低下と比較して、その生存率はより強く低下します。さらに、高温では増殖できるが低温では増殖できない低温感受性条件致死変異体もファージT4で分離された。^{[ 16 ]} これらの低温感受性条件致死変異体は、ファージ遺伝子のセットも定義した。アンバー変異体と呼ばれる別のクラスの条件致死ファージT4変異体は、一部のE. coli株では増殖できるが、他の株では増殖できない。^{[ 11 ] [ 17 ] [ 18 ]} これらの変異体は、 DNA修復、遺伝子組換え、DNA複製、分子形態形成で機能するタンパク質をコードする遺伝子を含む、ファージT4遺伝子の多くを最初に同定および特徴付けるためにも使用された。さらに、アンバー変異は、翻訳中にポリペプチド鎖終結を引き起こす遺伝子内に「ナンセンスコドン」を生成することがわかった。この発見は、遺伝暗号の重要な側面についての洞察を与えた。