ララゾチド

ララゾチド

法的地位
法的地位	調査中
識別子
IUPAC名 2-[[(2 S )-1-[(2 S )-5-アミノ-2-[[(2 S )-2-[[(2 S )-2-[[(2 S )-2-[[2-[(2-アミノアセチル)アミノ]アセチル]アミノ]-3-メチルブタノイル]アミノ]-4-メチルペンタノイル]アミノ]-3-メチルブタノイル]アミノ]-5-オキソペンタノイル]ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]酢酸
CAS番号	258818-34-7 881851-50-9 (酢酸)
パブケム CID	9810532
ケムスパイダー	7986288
ユニ	型番
ケッグ	D09351
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID30180526
化学および物理データ
式	Ｃ３２Ｈ５５Ｎ９Ｏ１０
モル質量	725.845 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)CN
InChI InChI=1S/C32H55N9O10/c1-16(2)12-20(38-30(49)26(17(3)4)39-24(44)14-35-23(43) )13-33)28(47)40-27(18(5)6)31(50)37-19(9-10-22(34)42)32(51)41-11-7-8-21 (41)2 9(48)36-15-25(45)46/h16-21,26-27H,7-15,33H2,1-6H3,(H2,34,42)(H,35,43)(H,36 ,48)(H,37,50)(H,38,49)(H,39,44)(H,40,47)(H,45,46)/t19-,20-,21-,26- ,27-/m0/s1 キー:ORFLZNAGUTZRLQ-ZMBVWFSWSA-N

ララゾチド( INN、AT-1001 としても知られる、酢酸塩として処方されるララゾチド酢酸塩) は、タイトジャンクション調節因子として機能し、漏れやすいジャンクションを通常の閉じた状態に戻す合成 8アミノ酸ペプチドです。セリアック病患者を対象に研究されています。

ララゾチドは、コレラ菌が分泌するタンパク質（閉塞帯毒素）から構造が派生したオクタペプチドである。アミノ酸配列はGGVLVQPG、IUPAC縮約記述子はH-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH、系統名はグリシルグリシル-L-バリル-L-ロイシル-L-バリル-L-グルタミニル-L-プロリル-グリシンである。^{[1] [2]}

ララゾチドは細胞間透過性の阻害剤です。セリアック病では、グリアジンタンパク質の断片が腸上皮を通過して免疫反応を引き起こす経路の1つは、消化できないグリアジン断片が腸上皮の内腔側にあるケモカインCXCモチーフ受容体3（CXCR3）に結合することから始まります（このページを参照）。これにより、骨髄分化因子88（ MYD88 ）が誘導され、ゾヌリンが内腔に放出されます。次にゾヌリンは、腸上皮の上皮成長因子受容体（EGFR）とプロテアーゼ活性化受容体2（PAR2）に結合します。この複合体はシグナル伝達経路を開始し、最終的にタイトジャンクションの分解と腸透過性の増加をもたらします。ララゾチド酢酸塩はゾヌリン受容体を阻害することでこの経路の途中で介入し、タイトジャンクションの分解とそれに伴う腸管透過性の増加を防ぎます。^{[3] [4]}

ララゾチド酢酸塩は、腸管透過性を低下させるゾヌラオクルーデンス毒素と呼ばれるコレラ菌の腸毒素に基づく合成ペプチドである。この毒素のどの部分がこの活性に関与しているかを明らかにするために調査が行われた。いくつかの変異体が構築され、それらの生物学的活性と培養された腸管上皮細胞への結合能力が試験された。関与領域は毒素タンパク質のカルボキシル末端付近に位置していた。この領域はコレラ菌によって生成されたペプチド産物と一致した。この領域の8つのアミノ酸配列は、タイトジャンクションの調節に関与する内因性タンパク質であるゾヌリンと共有されていた。この配列は後にララゾチド酢酸塩と命名された。^[5]

セリアック病や関節リウマチに関連した実験にも使用されています。^[6]

9 Meters Biopharmaはセリアック病に対するララゾチドの臨床試験を行っていたが、2022年に第3相臨床試験を中止すると発表しました。^[7]