ＪＮＪ-7925476

ＪＮＪ-7925476
識別子
	IUPAC名 (6 S ,10b R )-6-(4-エチニルフェニル)-1 H ,2 H ,3 H ,5 H ,6 H ,10b H -ピロロ[2,1- a ]イソキノリン;
CAS番号	129540-12-1 ; 塩酸: 109085-56-5 ;
パブケム CID	13903191;
ケムスパイダー	23130640;
ユニ	型番; HCl: IQ02SF57WP ;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ００１１３４５４９;
化学および物理データ
式	炭素20水素19窒素
モル質量	273.379 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 C#CC1=CC=C(C=C1)[C@@H]2CN3CCC[C@@H]3C4=CC=CC=C24;
	インチ InChI=1S/C20H19N/c1-2-15-9-11-16(12-10-15)19-14-21-13-5-8-20(21)18 -7-4-3-6-17(18)19/h1,3-4,6-7,9-12,19-20H,5,8,13-14H2/t19-,20+/m0/s1; キー:YPFCCQUUZJDQAM-VQTJNVASSA-N;
	（確認する）

JNJ-7925476はジョンソン・エンド・ジョンソンによって発見されたトリプル再取り込み阻害薬であるが、^[1]市販されることはなかった。

これらの分子は、1970年代後半から1980年代にかけてブルース・E・マリアノフとその同僚によって初めて合成されました。 ^[2]^[3]^[4]その構造はピロロイソキノリンを核とし、その上にベンズヒドリルモチーフが重なったものです。

ピロリジノ環をテトラヒドロイソキノリン骨格に組み込むと効力が著しく向上しますが、これは利用可能な立体異性体の 1 つにしか機能しません。JNJ-7925476 は、より強力なジアステレオマーのラセミ体です。これらのエナンチオマーのうち、ユートマーは(6 R ,10b S )立体異性体で JNJ-39836966 として知られ、ジストマー(6 S ,10b R ) は JNJ-39836732 として知られています。

ピペリジン環の命名法とシス/トランス異性体関係については混乱がある。図示されている化合物はピロリジン炭素の炭素とフェニルシスを持っているが、マリアノフと同僚は、この化合物はトランスであるという意見である。^[1]（要約を参照）

その理由は、以前のレポートでは「cis」と呼ばれていたが、後に再割り当てされたため不明です。

インビトロ特性評価

JNJ-7925476とその構成エナンチオマー（JNJ-39836966およびJNJ-39836732）のKi値（nM）

試験管内において、JNJ-7925476 は hNET (16.6 nM) よりも hSERT (0.9 nM) に対して約 18 倍の選択性を示します。

JNJ-7925476 のex vivoトランスポーター占有率 (ラット脳内) は、NET > SERT > DAT の順に優先順位が付けられました。

これは、先に引用したラットの脳の結果と一致しています (1987 年の SAR 表を参照)。

しかし、ラットの脳について提示された in vitro データと、ヒトのトランスポーターで報告されたデータとの間には、相関性が比較的低い。

μ-透析

生体内での細胞外 DA の上昇は、in vitro トランスポーターの親和性に基づいて予想されたよりも高かった。

著者らは、これはDATの数が少ないPFCではDAが主にNETを介して輸送されるためではないかと推測している。^[5]

約 1 mg/kg の JNJ-7925476 により、NE、5-HT、DA の濃度がそれぞれ 500% 弱上昇しました。

しかし、この用量では DAT の ex vivo占有率ははるかに低かった (<50%) のに対し、NET と SERT は同様でした (約 90%)。

DAT 占有率が NET および SERT (つまり飽和) と同じに近づくには、はるかに高い用量 (cf 10 mg/kg) が必要でした。

飽和時には、シナプス DA の上昇は非常に顕著 (ベースラインの 15 倍) でしたが、SER と NE は約この量の半分 (つまり 750%) でした。

ピロロイソキノリンの構造活性相関

これは、好ましい生物学的活性または興味深い置換パターンを持つすべての類似体のコレクションです。

すべての化合物はラセミ体ですが、括弧内は純粋な (+) エナンチオマーを表します。

パラフルオロ

AK Duttaらは、JNJ-7925476をエチニルの代わりにフッ素で描いているが、正確な立体化学は示していない。例えば^[6]^[7]^[8]^[9]

JNJ-7925476 自体のエチニル基はp-ヨード基 (つまり PC9951513) から作られていますが、著者のいずれもこれを定量的データの SAR リストに特徴付けるための実際の試みは行っていません。RTI -55と同様に、放射性標識ヨウ素を使用して調製されており、陽電子放出断層撮影を使用して脳をスキャンする優れた方法です。

Aloke Dutta の化合物は、Flubatine のように放射性標識された形で作ることもできます。

アルキンの代わりに、シタロプラムのように、ハロゲンをシアン化物（ニトリル）に置き換えることもできます。上のタブレットには入力されていませんが、これはマクニール類似体の 1 つです。

リングサイズ構造活性相関

環のサイズをピロリジノからピペリジニルに拡大すると、インポテンシーのない化合物が生成されたが、環のサイズを 5 から 4 に縮小しても、結果として得られる効力に悪影響はなかった。

化学

ほとんどの対象化合物に対して、N-アシルイミニウム環化経路、およびマンデル酸とスチレンオキシド経路が採用されました。

上記の手順に従うと、SS/RRジアステレオマーが主生成物として得られる。^[10]^[11]

生成物を目的の RS/SR ジアステレオマーにエピマー化することは可能ですが、平衡は 50/50 のみです。

したがって、ジアステレオ化学的過剰で目的の異性体を得るには、代替の合成方法を模索する必要がありました。

「アリール」基の代わりにtert-ブチル基またはシクロヘキシル基を使用すると、反応の立体化学的性質を変えることが可能であった。^[12]

立体選択的反応

適切に配置されたオレフィンの水素化は機能すると期待される。^[14]^[15]

しかし、ケトンはアミドの一部であるため、アルコールに還元することはできません。

参考文献

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