HLA-B27

これらの理論は、抗原ペプチド配列とHLA-B27の結合溝（Bポケット）の特定の組み合わせ（他のHLA-Bアレルとは異なる特性を持つ）を考慮している。関節炎誘発ペプチド仮説は、HLA-B27が微生物由来の抗原に結合する独自の能力を持ち、それがHLA-B27/自己ペプチドペアと交差反応するCD8 T細胞応答を引き起こすことを示唆している。HLA-B27は細胞表面でペプチドに結合することができる。^{[ 14 ]}分子模倣仮説も同様だが、一部の細菌抗原と自己ペプチド間の交差反応が寛容を破り、自己免疫につながる可能性があることを示唆している。^{[ 13 ]}

抗原非依存性理論は、HLA-B27 の生化学的特性に関するものです。ミスフォールディング仮説は、HLA-B27 の三次構造の折り畳みとβ2 ミクログロブリンとの結合中に折り畳みが遅くなることでタンパク質がミスフォールディングし、炎症誘発性の小胞体(ER) ストレス応答である小胞体ストレス応答(UPR) が開始されると示唆しています。このメカニズムは、試験管内および動物で実証されていますが、ヒトの脊椎関節炎での発生の証拠はほとんどありません。^{[ 14 ]} HLA -B27 重鎖ホモ二量体形成仮説は、B27 重鎖が二量体化して ER に蓄積し、UPR を開始する傾向があることを示唆しています。^{[ 13 ]}細胞表面の B27 重鎖と二量体は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体ファミリーのメンバーなどの制御性免疫受容体に結合し、疾患における炎症誘発性白血球の生存と分化を促進します。

2004年に発表された別のミスフォールディング理論では、 HLA-B27のβ2ミクログロブリンフリーの重鎖は容易に構造変化を起こし、長いらせんからなるドメイン2のC末端が、もはや結合した軽鎖がないときに重鎖のドメイン3が新たに経験する構造的自由度と、それに伴う残基167/168の主鎖二面角周りの回転により、重鎖の残基169～181を含むらせん-コイル転移を受けると提唱している。^{[ 15 ]}提案されている構造変化により、新たに生成されたコイル領域（9量体ペプチドとしてHLA-B27に自然に結合することがわかっている残基「RRYLENGKETLQR」を含む）が、同じポリペプチド鎖のペプチド結合溝（自己表示）または別のポリペプチド鎖の溝（クロス表示）のいずれかに結合することができると考えられている。クロス表示は、HLA-B27重鎖の大きく、可溶性で、高分子量（HMW）、分解耐性があり、長期間生存する凝集体の形成につながると考えられている。クロス表示またはジスルフィド結合ホモ二量体化機構によって形成されたホモ二量体とともに、このようなHMW凝集体は急速な分解を受けずに細胞表面に生存し、免疫応答を刺激すると考えられている。 HLA-B27を他の重鎖と区別する、これまで指摘されてきた3つの特徴が、この仮説の根拠となっている。(1) HLA-B27は9量体より長いペプチドに結合することが分かっており、溝にはより長いポリペプチド鎖を収容できることを示唆している。(2) HLA-B27自体には、独立したペプチドとして実際にHLA-B27に結合することが発見された配列が含まれていることが分かっている。(3) β2ミクログロブリンを欠くHLA-B27重鎖が細胞表面で観察されている。