致死的対立遺伝子

致死的対立遺伝子（致死的または致死的とも呼ばれる）は、それを持つ生物の死を引き起こす対立遺伝子です。これらは通常、成長や発達に不可欠な遺伝子の変異の結果です。 ^[1]致死的対立遺伝子は、関与する遺伝子に応じて、劣性、優性、条件付き、周産期、または長期間の正常な発達の後に生じる出生後のいずれかになります。

致死的対立遺伝子は、胎児が満期まで生存できない、特に胎児致死的対立遺伝子を指す場合があります。このような対立遺伝子は、 2:1 の比率で形質が観察されるなど、メンデルの法則に従わない遺伝パターンの原因となります。

致死的対立遺伝子は、 1905年にルシアン・キュノーがマウスの毛色の遺伝を研究していたときに初めて発見されました。マウスのアグーチ遺伝子は、毛色の決定に大きく関与しています。野生型対立遺伝子は、マウスの毛のそれぞれに黄色と黒の色素の混合を生成します。この黄色と黒の混合は、「アグーチ」色と呼ばれることがあります。^[3]アグーチ遺伝子の突然変異対立遺伝子の1つは、はるかに明るい黄色がかった色のマウスをもたらします。これらの黄色のマウスをホモ接合 野生型マウスと交配すると、黄色と濃い灰色の子孫が1：1の比率で得られました。これは、黄色の突然変異が優性であり、すべての親の黄色のマウスが突然変異対立遺伝子の ヘテロ接合であることを示していました。

2 匹の黄色いマウスを交配することで、クエノは、ホモ接合アグーチ、ヘテロ接合イエロー、ホモ接合イエローの通常の 1:2:1 メンデルの法則比率が観察されると予想しました。しかし、実際には、アグーチとイエローのマウスの比率は常に 1:2 でした。黄色いアグーチの対立遺伝子がホモ接合であるマウスは作れませんでした。

1910 年になってようやく、WE キャッスルとCC リトルがキュノーの研究を確認し、子孫の 4 分の 1 が胚の発育中に死亡していることをさらに実証しました。これは劣性胚致死対立遺伝子の最初の文書化された例でした。

致死的対立遺伝子は、末期状態を引き起こす可能性のあるあらゆる対立遺伝子を指すこともあります。

生物に存在し、最終的にその生物の死につながる一対の同一の対立遺伝子は、劣性致死対立遺伝子と呼ばれます。劣性致死は優性または劣性の形質をコード化しますが、ホモ接合状態の場合にのみ致命的です。ヘテロ接合体は、明らかに優性表現型に加えて、病気の表現型を示すことがあります。黄色のマウスは特に糖尿病と肥満にかかりやすいです。^[4]

ヒトにおける致死的対立遺伝子の一例としては、BRCA変異が挙げられる。欠陥のあるBRCA対立遺伝子を1つ受け継ぐと、乳がんや卵巣がんのリスクが大幅に増加し、欠陥のある対立遺伝子を両方受け継ぐと、ほとんどの場合、胎児致死となる。^[5]生きた症例では、両方の変異を受け継ぐと予後が悪く、小児期を超えて生存することはほとんどない。^{[6]これは、BRCA変異が、それ自体が極めてまれな病状である}ファンコニ貧血の重篤なサブタイプ（BRCA1の場合はFA-S、BRCA2の場合はFA-D1）も引き起こすためである。

劣性致死対立遺伝子のもう一つの例は、マンクス猫に見られる。マンクス猫は、尾が短くなったり、なくなったりするヘテロ接合突然変異を持っている。ヘテロ接合マンクス猫2匹を交配すると、生き残った子孫の3分の2がヘテロ接合の短い尾の表現型を示し、生き残った子孫の3分の1は正常な対立遺伝子に対してホモ接合で正常な尾の長さを示す。突然変異対立遺伝子に対してホモ接合の子孫は出生後生き延びることができないため、これらの交配では見られない。^[7]

致死的対立遺伝子とは、ホモ接合または両対立遺伝子の状態でのみ末期状態を引き起こす疾患をコードするあらゆる対立遺伝子を指す場合がある。2つの異なる疾患原因対立遺伝子が存在する場合、ヘテロ接合およびホモ接合の表現型は、ほとんどの場合、依然として発現する。軟骨無形成症は、劣性対立遺伝子によって引き起こされる骨格系の障害であり、ホモ接合状態でも生児出産につながる可能性がある。^[8]軟骨無形成症の変異対立遺伝子が1つであれば許容されるが、2つあると死亡する。ホモ接合性軟骨無形成症の場合、死亡はほぼ例外なく出生前または周産期に起こる。嚢胞性線維症キャリアの場合のように、劣性致死対立遺伝子のヘテロ接合体すべてが変異表現型を示すわけではない。嚢胞性線維症のキャリア2人が子供をもうけた場合、対立遺伝子のコピーを2つ持つ子孫が生まれる可能性は25％あり、集中的な治療を受けなければ最終的にその子供は死亡することになる。^[9]

生物に 1 つのコピーが存在するだけで致死的となる対立遺伝子は、優性致死対立遺伝子と呼ばれます。これらの対立遺伝子は、通常、生物が致死対立遺伝子を子孫に伝達する前に死に至るため、集団ではあまり見られません。その結果、優性胚致死対立遺伝子は集団に現れることは決してないため、ほとんど記録されていません。

^[8]ヒトにおける優性致死遺伝子の例としては、最終的には早死にに至る稀な神経変性疾患であるハンチントン病がある。しかし、発症が遅い（つまり、生殖がすでに起こった後であることが多い）ため、集団内で維持される可能性がある。人は、4番染色体上に反復伸長型 ハンチントン遺伝子のコピーを1つ持っている場合にハンチントン病を発症する。 ^[10]

何らかの環境要因に反応してのみ致死的となる対立遺伝子は条件付き致死と呼ばれます。条件付き致死の一例としては、性連鎖遺伝性疾患であるファビズムが挙げられ、この疾患の保因者はソラマメを食べると溶血性貧血を発症します。^[8]

バクテリオファージ（ファージ）T4温度感受性（ts）条件付き致死変異体が高温制限下で大腸菌宿主細胞に感染すると、生存可能なファージが生成されなくなります。しかし、このような変異体は低温でも増殖することができます。このような条件付き致死ts変異体は、多くのファージ遺伝子の機能を特定し特徴付けるために使用されてきました。^[11]そのため、DNA損傷の修復に用いられる遺伝子はts変異体を使用して特定され、^{[12] [13]}遺伝子組み換えに影響を及ぼす遺伝子も特定されました。^{[14] [15]} たとえば、ts DNA修復変異体を中温で増殖させると、子孫ファージが生成されます。しかし、そのts変異体に紫外線を照射すると、照射された野生型ファージT4の生存率の低下に比べて、その生存率はより大幅に低下します。さらに、高温では増殖できるが低温では増殖できない低温感受性条件致死変異体もT4ファージで単離された。^[16] これらの低温感受性条件致死変異体も、一連のファージ遺伝子を定義した。アンバー変異体と呼ばれる別のクラスの条件致死ファージT4変異体は、大腸菌の一部の株では増殖できるが、他の株では増殖できない。^{[11] [17] [18]} これらの変異体は、コードされているタンパク質がDNA修復、遺伝子組み換え、DNA複製、分子形態形成に機能する遺伝子を含む、多くのT4ファージ遺伝子を最初に特定し、特徴付けるためにも使用された。さらに、アンバー変異は、翻訳中にポリペプチド鎖終結を引き起こす「ナンセンスコドン」を遺伝子内に生成することが判明した。この発見は、遺伝暗号の重要な側面に対する洞察を提供した。

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