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| フレーザー症候群 | |
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| フレーザー症候群の女性乳児における、左眼球の小眼球を伴う両眼性潜伏眼球症と右眼球の異常。 | |
| 専門 | 医学遺伝学 |
フレーザー症候群（マイヤー・シュヴィッケラート症候群、フレーザー・フランソワ症候群、ウルリッヒ・ファイヒティーガー症候群とも呼ばれる）は、複数の発達異常によって特定される常 染色体劣性 先天性疾患[1] [2]である。フレーザー症候群は、1962年にこの症候群を初めて記述した遺伝学者ジョージ・R・フレーザーにちなんで名付けられた。
兆候と症状
特徴としては、眼瞼下垂（両眼のまぶたが離れない状態）や性器の性転換（小陰茎や陰核肥大など）、停留精巣などの発達障害が挙げられます。[3]鼻、耳、喉頭、腎臓系の先天異常や発達遅延が時折現れます。[4]合指症（手指や足指が癒合する状態）も報告されています。[5]
遺伝学
この疾患の遺伝的背景はFRAS1と呼ばれる遺伝子と関連しており、これは初期発達段階の皮膚上皮形態形成に関与していると考えられています。 [6]また、 FREM2 [7]やGRIP1 [8]とも関連しています。
マッピング
McGregorら（2003）は、自己接合マッピングにより、フレイザー症候群の遺伝子座を染色体4q21に位置付けました。[9]
遺伝的異質性
van Haelst ら (2008) は、フレイザー症候群の血縁関係のある 18 家族のうち 6 家族において、FRAS1 遺伝子と FREM2 遺伝子の両方への連鎖を除外し、遺伝的異質性を示唆した。[引用が必要]
分子遺伝学
McGregorら（2003）は、フレイザー症候群の5家族において、推定細胞外マトリックス（ECM）タンパク質をコードするFRAS1遺伝子（例：607830.0001）の5つのホモ接合変異を特定した。[9]
FRAS1遺伝子と関連のないフレイザー症候群の2家族において、Jadejaら（2005）はFREM2遺伝子（608945.0001）のホモ接合ミスセンス変異を発見した。[7]
スラヴォティネクら（2006）は、フレイザー症候群の女児において、母親と父親からそれぞれ受け継いだFRAS1遺伝子の欠失（607830.0006）と挿入（607830.0007）の複合ヘテロ接合性を特定した。[4]
Cavalcanti ら (2007) は、それぞれ妊娠 25 週と 29 週で生まれた 2 人のブラジル人男性兄弟の死産について報告している。兄弟の 1 人は、致死的な形態の有口性巨口症候群 (AMS; 200110) または AMS とフレーザー症候群の中間の表現型を示し、もう 1 人は典型的なフレーザー症候群を示した。FRAS1 遺伝子の解析により、スプライス サイト変異 (607830.0008) のホモ接合性が明らかになり、兄弟の 2 人ともタンパク質が著しく切断され、両親とも変異がヘテロ接合性であった。Cavalcanti ら (2007) は、AMS に似た表現型はフレーザー症候群のまれな臨床的表現であり、遺伝子型と表現型の相関は明らかではないと結論付けた。[10]
Shafeghati ら (2008) は、正常核型で、眼窩陰嚢、外性器不明瞭、合指症、二分肺、両側腎無形成、膀胱低形成、条線状卵巣を伴う内性器無形成を伴う女性胎児において、FREM2 遺伝子 (608945.0002) のスプライス サイト変異のホモ接合性を特定した。血縁関係にあるイラン人の両親は、この変異についてヘテロ接合性であった。以前の妊娠では、正常核型の男性胎児が妊娠 30 週で子宮内死亡しており、眼窩陰嚢、合指症、外性器不明瞭、鎖肛、両側腎無形成、肺低形成、水頭症の存在からフレーザー症候群の診断が示唆された。著者らは、同胞の所見は典型的なフレーザー症候群と一致していると指摘した。[要出典]
van Haelst ら (2008) は、フレーザー症候群の血縁関係にある 18 家族のうち、FRAS1 に連鎖する家族が 9 家族、FREM2 に連鎖する家族が 3 家族、両方の遺伝子に連鎖する家族が 3 家族あることを発見した。6 家族はどちらの遺伝子座にも連鎖せず、遺伝的異質性があることを示している。血縁関係にある 18 家族を含む 33 家族のより大きなグループでは、分子解析により 10 家族で FRAS1 遺伝子に 11 の新しい変異が、1 家族で FREM2 遺伝子 (608945.0003) に 1 つの変異が特定された。遺伝子型と表現型の相関関係に関する文献レビューでは、FRAS1 変異のある患者は FRAS1 変異のない患者と比較して頭蓋骨骨化欠陥の頻度が高く、臍帯の挿入が低いことが示唆されたが、その知見は統計的に有意ではなかった。[引用が必要]
診断
この症候群の診断は臨床検査と周産期 剖検によって行うことができる。[5]
Koenig と Spranger (1986) は、眼の病変は明らかにこの症候群の必須要素ではないと指摘した。フレーザー症候群の診断は、陰眼症の有無にかかわらず、末端顔面および泌尿生殖器奇形の組み合わせがある患者で考慮すべきである。Thomas ら (1986) も、陰眼症を伴わない陰眼症症候群の発生を強調し、フレーザー症候群の診断基準を提案した。主要基準は、陰眼症、合指症、異常な性器、および家族歴陽性であった。副基準は、鼻、耳、または喉頭の先天奇形、口唇裂および/または口蓋裂、骨格欠損、臍ヘルニア、腎無形成症、および知的障害であった。診断は、少なくとも 2 つの主要基準と 1 つの副基準、または 1 つの主要基準と 4 つの副基準の存在に基づいて行われた。[引用が必要]
Boyd ら (1988) は、眼、指、腎臓の超音波検査による出生前診断で、重症型症候群を検出できるはずだと示唆した。Serville ら (1989) は、妊娠 18 週でのフレイザー症候群の超音波診断の実現可能性を実証した。彼らは、閉塞性尿路疾患、小眼球症、合指症、羊水過少症のうち 2 つが認められれば診断できると示唆した。Schauer ら (1990) は、超音波検査に基づいて妊娠 18.5 週で診断を下した。女性胎児と表現型的に正常な父親の両方に、染色体異常 inv(9)(p11q21) があった。それ以前に生まれた乳児は、フレイザー症候群で、同じ 9 番染色体逆位を持っていた。[出典が必要]
Van Haelst ら (2007) は、Thomas ら (1986) によるフレーザー症候群の診断基準を改訂し、気道および尿路の異常を主要基準に追加し、知的障害および口唇裂を基準から削除した。主要基準には、合指症、潜眼球症スペクトラム、尿路異常、不明瞭な性器、喉頭および気管の異常、家族歴陽性が含まれた。副次基準には、肛門直腸欠損、耳形成異常、頭蓋骨骨化欠損、臍の異常、および鼻の異常が含まれた。口唇裂および/または口蓋裂、心臓奇形、筋骨格異常、および知的障害はまれであると考えられた。Van Haelst ら（2007）は、患者に3つの主要基準、2つの主要基準と2つの副次基準、または1つの主要基準と3つの副次基準が存在する場合にフレーザー症候群の診断が下せると示唆した。[3]
疫学
フレーザー症候群の発生率は10,000人の生存出生児あたり0.043人、死産児10,000人あたり1.1人であり、まれな症候群である。[11]
参照
参考文献
- ^ ジュール・フランソワ。アベック眼球奇形症候群。 (前もって注意してください。) Ocularmologica、バーゼル、1965、150: 215。
- ^ Francannet C、Lefrançois P、 Dechelotte P、Robert E、Malpuech G、Robert JM (1990 年 8 月)。「2 つのトルコ系血縁家族における腎無形成症を伴うフレーザー症候群」。American Journal of Medical Genetics。36 ( 4): 477–479。doi :10.1002/ajmg.1320360421。PMID 2389805 。
- ^ ab van Haelst MM、Scambler PJ、 Hennekam RC（2007年12月）。「フレーザー症候群：59症例の臨床研究と診断基準の評価」。American Journal of Medical Genetics。パートA。143A（24）：3194–3203。doi ：10.1002 /ajmg.a.31951。PMID 18000968。S2CID 25053508。
- ^ ab Slavotinek AM 、Tifft CJ (2002 年 9 月)。「フレーザー症候群と潜眼球症: 複合奇形症候群の診断基準と表現型モジュールの証拠のレビュー」。Journal of Medical Genetics。39 ( 9): 623–633。doi :10.1136/ jmg.39.9.623。PMC 1735240。PMID 12205104。
- ^ ab Kalpana Kumari MK、Kamath S、 Mysorekar VV、Nandini G (2008)。「フレイザー症候群」。インド病理学・微生物学誌。51 (2): 228–229。doi : 10.4103 /0377-4929.41664。PMID 18603689。
- ^ Smyth I、Scambler P (2005 年 10 月)。「フレイザー症候群の遺伝学とブレブスマウス変異体」。 ヒト分子遺伝学。14 Spec No. 2: R269–R274。doi : 10.1093/hmg/ddi262。PMID 16244325。
- ^ ab Jadeja S, Smyth I, Pitera JE, Taylor MS, van Haelst M, Bentley E, et al. (2005年5月). 「フレイザー症候群およびマウス脊髄脳ブレブで変異した新しい遺伝子の同定」. Nature Genetics . 37 (5): 520–525. doi :10.1038/ng1549. PMID 15838507. S2CID 7666665.
- ^ Takamiya K, Kostourou V, Adams S, Jadeja S, Chalepakis G, Scambler PJ, et al. (2004年2月). 「マルチPDZドメインタンパク質GRIP1とフレーザー症候群タンパク質Fras1の直接的な機能的リンク」. Nature Genetics . 36 (2): 172–177. doi : 10.1038/ng1292 . PMID 14730302. S2CID 8805380.
- ^ ab McGregor L、Makela V、Darling SM、Vrontou S、Chalepakis G、Roberts C、他 (2003 年 6 月)。「推定細胞外マトリックスタンパク質をコードする FRAS1/Fras1 の変異によって引き起こされるフレーザー症候群とマウスのブレブ表現型」。Nature Genetics。34 ( 2 ) : 203–208。doi : 10.1038/ng1142。PMID 12766769。S2CID 1018128。
- ^ Cavalcanti DP, Matejas V, Luquetti D, Mello MF, Zenker M (2007年2月). 「Fraser and Ablepharon macrostomia phenotypes: concurrence in one family and Association with mutated FRAS1」. American Journal of Medical Genetics. Part A . 143A (3): 241–247. doi :10.1002/ajmg.a.31426. PMID 17163535. S2CID 40819890. 2021-08-28にオリジナルからアーカイブ。2020-12-02に取得。
- ^ Narang M、Kumar M、Shah D (2008年2 月)。「結腸閉鎖を伴うフレーザー眼窩陰影症候群」。インド小児科学会誌。75 ( 2 ) : 189–191。doi : 10.1007 /s12098-008-0030-9。PMID 18334805。S2CID 2373741。