フェツイン

フェツインは、肝臓で作られ、血流中に分泌される血液タンパク質です。これらは、血流中のさまざまな貨物物質の輸送と利用可能性を媒介する結合タンパク質の大きなグループに属しています。 ^{[ 1 ]}フェツインAは、循環中の遊離脂肪酸の主要なキャリアタンパク質です。 ^{[ 1 ]}キャリアタンパク質の最もよく知られた代表例は血清アルブミンで、これは成体動物の血漿中で最も豊富なタンパク質です。フェツインは胎児の血液中に多く含まれているため、「フェツイン」（ラテン語のfetusに由来）という名前が付けられました。胎児ウシ血清にはアルブミンよりもフェツインが多く含まれ、成体血清にはフェツインよりもアルブミンが多く含まれています。

ヒトフェツインは、 α2-HS-糖タンパク質（遺伝子記号AHSG）、α2-HS、A2HS、AHS、HSGA、およびフェツイン-Aと同義です。フェツイン-Aは、ヒトおよびマウスのゲノムに単一コピー遺伝子として存在します。密接に関連する遺伝子であるフェツイン-Bも、ヒト、ラット、およびマウスのゲノムに存在します。フェツイン-Aと同様に、フェツイン-Bは主に肝臓で作られ、少量ながらいくつかの分泌組織でも作られます。フェツインは、魚類や爬虫類を含むすべての脊椎動物のゲノムに存在します。フェツインは、遺伝子重複と遺伝子セグメントの交換によってタンパク質シスタチンから進化したタンパク質ファミリーのメンバーです。したがって、フェツインはシスタチンスーパーファミリーのタンパク質に属します。このスーパーファミリーに属するフェツインの近縁種は、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（HRG）とキニノーゲン（KNG）である。

マウスにおける遺伝子ノックアウト技術によって、体内のフェツインAの機能が解明された。フェツインA遺伝子をノックアウトすると、マウスは完全にフェツインA欠乏状態となった。フェツインA欠乏マウスにミネラル豊富な餌を与えると、肺、心臓、腎臓に広範囲にわたる石灰化（異所性石灰化）が生じた。フェツインAノックアウトを遺伝的背景DBA/2と組み合わせると、石灰化は著しく悪化した。マウス系統DBA/2は、損傷した組織が石灰化しやすいことで知られており、この過程は「ジストロフィー性石灰化」と呼ばれている。フェツインA欠乏は、これらのマウスの石灰化傾向を劇的に高め、ミネラル豊富な餌や外科的組織損傷がなくても、すべてのマウスが全身に自発的に石灰化した。したがって、フェツインAは全身性石灰化の強力な阻害因子であると考えられている。

遊離脂肪酸は、炎症誘発性タンパク質NF-κBを増加させることにより、フェツインAの過剰発現を引き起こす。^{[ 1 ]}フェツインAは、遊離脂肪酸のTLR4受容体への結合を促進し、それによってマウスのインスリン抵抗性を誘導することが示されている。^{[ 1 ]}

フェツイン-Aは、1990年代初頭に血管石灰化の阻害因子として最初に発見されました。それ以来、フェツイン-Aにはさらに多くの役割が帰属されています。フェツイン-Aは、肝臓における遊離脂肪酸誘発性インスリン抵抗性において重要な役割を果たすことが実証されています。糖尿病前症患者におけるフェツイン-Aの増加は、糖尿病への進行の増加および正常血糖への回復の減少と関連しています。したがって、フェツイン-Aは糖尿病前症における血糖値の悪化の予測因子です。^{[ 2 ]}肥満者では血中フェツイン-Aが増加しており、これはメトホルミン、運動、または減量によって減少させることができます。^{[ 3 ]}フェツイン-Aの増加は、非アルコール性脂肪性肝疾患および心血管イベントの発生増加とも関連しており、これはその炎症促進作用によるものと考えられています。^{[ 4 ]}

一方、フェツインAには抗炎症作用があることも示されています。敗血症やエンドトキシン血症では陰性急性期反応物質であり、創傷治癒を促進し、アルツハイマー病では神経保護作用があります。フェツインAの減少は、閉塞性肺疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎における疾患活動性の増加の予測因子です。異なる組織や臓器系における異なるトール様受容体に対する異なる影響が、異なるシステムにおけるこれらの逆説的な効果を説明する可能性があります。^{[ 5 ]}