環境残留性医薬品汚染物質

スウェーデンでは、産業界が大学や医療部門と協力して、医薬品の環境リスク評価と環境分類の方法を開発しました。^{[ 9 ] [ 10 ]}環境リスクとは、水生環境に対する毒性のリスクを指します。これは、物質の予測環境濃度（PEC）と、環境に有害な影響を与えない物質の最高濃度（PNEC）の比率に基づいています。^{[ 11 ] [ 12 ]}

環境ハザードは、残留性、生物蓄積性、毒性の観点から、物質の固有の環境破壊特性を表します。使用される毒性試験は、魚類の急性毒性、ミジンコ属の急性毒性、藻類の成長阻害試験です。スウェーデン市場に出回っているほとんどの医薬品は現在分類されています。これにより、医療部門は医薬品を処方する際に、より良い選択をすることが可能になります。^{[ 12 ]}

地表水、地下水 、部分的に処理された水における濃度は通常 0.1 μg/L (または 100 ng/L)未満であり 、処理された水における濃度は一般的に 0.05  μg/L (または 50  ng/L) 未満です。^{[ 12 ]}しかし、地球上のすべての水は同じ安定したプールの一部であり、医薬品の消費量が増えるにつれて、飲料水中の医薬品の濃度が増加するリスクがあります。^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

医薬品が環境に到達し、水質汚染を引き起こす主な経路は次の3つです。

• これらは人間や動物からそのまま、または代謝されて、主に尿中に排泄され、直接または下水処理場を経由して環境に放出される。^{[ 17 ]}
• 未使用の医薬品は、家庭排水または都市部の一般廃棄物処理を通じて環境中に放出される。
• 有効成分を製造する工場では、意図せず医薬品を環境中に放出してしまう可能性がある。

測定方法の改善により、医薬品は、おそらく数十年前から存在していたものの、以前は測定できなかった濃度でも今日では検出される可能性があります。多くの医薬品は（服用後）排泄または洗い流されます。調査によると、経口摂取された物質の排泄率は30%から70%であり^{[ 18 ]}、外用軟膏やゲルを考慮するとさらに高い排泄率が示されています^{[ 19 ] 。}

医薬品の中には、下水処理場で様々な程度に分解されるものもあるが、活性のまま処理場から排出されるものもある。活性医薬品の残留物は地表水で検出されており、環境中に長期間残留する可能性がある。^{[ 20 ]}大量の抗生物質やその他の医薬品は、病院排水の排出が大きな役割を果たしている小流域^{[ 21 ]}や製薬工場のある流域の下水処理場の下流で発見されている。肥料として使用される処理済み下水汚泥由来のEPPPはダイズに吸収され、葉から抗生物質が検出されている。

現在、欧州連合（EU）では3,000種類以上の医薬品が承認されています。^{[ 35 ]} 2013年、EUは水循環における医薬品残留物の問題に取り組むためのイニシアチブを開始しました。ここで、委員会は、 EUの地表水で監視および管理されている水枠組み指令（WFD）^{[ 36 ]}の監視対象物質リストに15種類の化学物質を追加することを提案しました。これには、3種類の医薬品（工業用化学物質、殺生物剤、植物保護製品に使用される物質を除く）が含まれています。「医薬品残留物による水と土壌の汚染は、新たな環境問題となっています。医薬品による水生環境への、または水生環境を介したリスクを評価および管理する際には、EUの環境目標に十分な注意を払う必要があります。この懸念に対処するために、委員会は医薬品による環境影響のリスクを調査し、水生環境および水生環境を介した人間の健康を保護する上での現行の法的枠組みの関連性と有効性に関する分析を提供する必要があります。」^{[ 2 ]}

2013年からリストに掲載されているホルモンであるエストラジオールとエチニルエストラジオール、および鎮痛剤のジクロフェナクに加え、2015年には3種類のマクロライド系抗生物質も追加されました。^{[ 37 ]} 2018年には、「トリアレート、オキサジアゾン、2,6-ジtert-ブチル-4-メチルフェノール、ジクロフェナクについては十分な高品質のモニタリングデータが入手可能であるため、これらの物質は監視リストから削除されるべきである」こと、および「マクロライド系抗生物質のクラリスロマイシンとアジスロマイシン、メチオカルブ、ネオニコチノイドのイミダクロプリド、チアクロプリド、チアメトキサムに関する新たな生態毒性学的情報により、これらの物質の予測無影響濃度が改訂された」ことから、リストに掲載されました。 WFD監視リストの実施の目的は、リストに掲載されている物質の水生環境における運命に関する入手可能な情報を更新し、その結果、より詳細な環境リスク評価を支援することです。準備段階の「医薬品の環境リスクに関する調査」は、保健消費者執行機関によって委託され、2013年12月に公表されました。この「BIO IS調査」では、幅広い立法および非立法の「影響要因」と関連する可能な解決策について議論されています。^{[ 19 ]}

2013年の指令によれば、「委員会は[…2015年9月まで]医薬品による水質汚染に対する戦略的アプローチを策定する。この戦略的アプローチには、必要に応じて、医薬品の市場投入手続きにおいて医薬品の環境影響をより効果的に考慮できるようにする提案が含まれる。この戦略的アプローチの枠組みの中で、委員会は、必要に応じて、2017年9月14日までに、医薬品の環境影響に対処するために、必要に応じてEUおよび／または加盟国レベルで講じるべき措置を提案する。[…] 公衆衛生上のニーズと提案された措置の費用対効果を考慮し、水生環境への当該物質の排出、放出、損失を削減することを目的として。」^{[ 2 ]}

EUは予防的アプローチを超えて、2004年から適切な廃棄方法を目指していました。ヒト用医薬品に関するEU指令では、すべての加盟国が未使用または期限切れの医薬品の回収システムを確立する必要があると明示的に規定されています。このようなシステムは、2004年に法律が施行された時点で、すでにいくつかの加盟国で使用されていました。^{[ 38 ]} EU加盟国の廃棄規制は依然としてかなり異なっており、未使用または期限切れの医薬品を家庭ごみとして捨て、ほぼ完全に焼却処分するという勧告（ドイツ）^{[ 39 ]}  （通常900～1,300 ℃の温度） ^{[ 40 ]}から、残余物を「有害廃棄物」とみなす回収システム（ルクセンブルク） ^{[ 41 ]}まで様々です。

フランスでは、Cyclamed 回収プログラム^{[ 42 ]}により、未使用または期限切れの医薬品を薬局に持ち帰ることができます。シンクやトイレを介した誤った廃棄、ひいては下水処理システムへの廃棄は、多くの EU 加盟国で依然として問題となっているようです。ドイツでの調査では、液体医薬品の最大 24%、錠剤または軟膏の 7% が常に、または少なくとも「まれに」トイレやシンクを介して廃棄されていることが示されました。^{[ 21 ]}

これは、前述のEUの戦略的アプローチで考慮されている側面の1つです。さらに、2006年以前にEUで販売が承認された医薬品の市場承認に関しては、環境評価基準が異なっていました。現在、ヒト用医薬品の有効成分が有害物質であると評価された場合、または環境にリスクをもたらすと評価された場合、2012年には約1,200の医薬品物質が環境モニタリングに関連する可能性があると特定されたにもかかわらず、製品の拒否は不可能です。^{[ 43 ]}

地表水中の濃度だけでは、水生環境における悪影響のリスクを評価するには不十分です。合成ホルモンは内分泌かく乱物質です。そのため、エチニルエストラジオール（エストロゲンホルモン）などのエストロゲン化合物は、1リットルあたり1ナノグラム未満の濃度でも 、ビテロゲニン産生（雄魚の雌性化の指標としてよく用いられる）と生殖器の構造変化の両方を引き起こす可能性があります。また、下水処理場（STP）の排水に曝露された魚は、エチニルエストラジオールを含むエストロゲン化合物を体内に取り込み、非常に高い濃度まで蓄積することが実証されています。STP排水中のエストロゲン化合物による魚の雌性化に関するこれらの観察結果は、多くの国で確認されており、カエル、ワニ、軟体動物などの他の種でも確認されています。

ヒトの医薬品が水生環境に及ぼす環境影響の他の例としては、心血管系および神経精神系の医薬品が挙げられます。非選択的β遮断薬であるプロプラノロールは、下水処理場（STP）の排水で示された濃度に近い濃度で、メダカの産卵量を著しく減少させることがわかっています。 ^{[ 44 ]}ゲムフィブロジル（コレステロールとトリグリセリドを下げる薬）は、STPの排水中にしばしば見られます。STPの排水で報告されている濃度に近い濃度で、ゲムフィブロジルは魚のテストステロンの血中濃度を低下させます。^{[ 45 ]}

一部のSSRIは、曝露された魚に蓄積することが示されている。^{[ 46 ]}シタロプラムは、野生のパーチの肝臓から低μg/kgレベルで検出されており、フルオキセチンはヒトと同様にセロトニン系に影響を与える。フルオキセチンは貝類の遊泳活動にも影響を与えることが示されているが、これが脳内のセロトニン機能の障害と関連しているかどうかはまだ不明である。

水道水中の抗生物質濃度が高いと、耐性菌が出現するリスクが高まるため、世界的な懸念事項となっています。これは、非常に効果的な抗生物質が効かなくなる原因となる可能性があります。いくつかの例を挙げると、インドでは、製薬工場の下流でシプロフロキサシン耐性菌が発見され、飲料水から多剤耐性遺伝子が、野菜に散布された水から多剤耐性サルモネラ菌が検出されました。ヨーロッパでは、2011年夏に野菜に散布された水が原因とされる多剤耐性EHECの流行が知られています。

抗生物質の生態系への影響を説明するために、「エコシャドウ」という用語が導入された。広範囲の抗菌スペクトルを持ち、かつ安定性の高い抗生物質は、抗菌スペクトルが狭く、より速やかに分解される抗生物質（エコシャドウが短い）よりも、細菌叢への影響が大きい（エコシャドウが長い）。

テトラサイクリン系抗生物質とキノロン系抗生物質の生態系への影響が観察されている。これらは人体内で代謝されないため、未変化のまま排泄される。環境中に放出されると分解されにくく、他の動物、特に微生物や魚類に毒性を示す可能性がある。インドのある下水処理場の排水からは、細菌や植物に毒性を示す濃度で複数の広域スペクトル抗生物質が検出された。また、その下水処理場自体には、既知のすべての抗生物質に耐性を持つ腸球菌が存在していた。

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