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エンジインは、2 つの三重結合と 1 つの二重結合を含む有機化合物です。
エンジインは、抗腫瘍抗生物質（エンジイン抗癌抗生物質として知られる）として限定的に使用されていることで最も注目されている。 [1]エンジインは細胞内でアポトーシスを誘導するのに効果的であるが、癌細胞と健康な細胞を区別することはできない。そのため、エンジインの毒性の特異性を高めるための研究が行われている。
構造と反応性
2 つの三重結合の間に二重結合を含む 9 員環または 10 員環は、エンジインの弾頭と呼ばれます。この状態では、弾頭は不活性です。エンジインは、バーグマン環化またはマイヤーズ-サイトー環化によって化学的に活性な状態になります。この引き金となるメカニズムは、分子の可変領域の 1 つによって開始される分子内求核攻撃に起因する可能性があります。また、外部求核剤による攻撃によっても引き金となることがあります。[引用が必要]
バーグマン環化により、エンジイン環は 2 つの小さな環に再構成されます。エンジインの三重結合のそれぞれから 1 つの電子が隣接する単結合に押し出され、2 つの新しい二重結合が生成されます。一方、もう 1 組の電子 (各アルキンから 1 つ) は、新しい共有結合を形成するために使用されます。結果として、元のエンジインから残った原子で構成される環に融合した 1,4-ベンゼノイド ジラジカルが形成されます。
いくつかのエンジインは環にエポキシ基が結合しており、立体障害によりベルグマン環化が起こりにくい。ベルグマン環化が起こるためには、エポキシ基を除去する必要がある。
マイヤーズ・サイトー環化は、エンジイン弾頭がジラジカルになるもう一つの引き金となるメカニズムである。このメカニズムでは、エンジインのアルケンが可変基に二重結合を持つジエンの一部であることが必要である。求核剤は可変領域の二重結合を攻撃し、電子を押し出す連鎖反応を引き起こす。最終的に、エンジインの三重結合の1つがクムレンに変換される。[2]クムレンと残りのアルキンはそれぞれ1つの電子を供与して、新しい共有結合を形成する。
バーグマン環化とマイヤーズ-サイトー環化によって生成されるジラジカルは非常に反応性が高い。[要出典]
作用機序
エンジイン官能基の環化により、一時的に反応性のある1,4-ベンゼンジラジカルが生成され、これが求核剤として働き、より安定した形態を得るために求電子剤を攻撃する。生物系では、ジラジカルが二本鎖DNAの副溝に配置されると、C1、C4、またはC5のいずれかの位置にある反対側の鎖の糖から2つの水素原子を抽出します。[3]形成されたDNAラジカルは、鎖間架橋を引き起こしたり、O 2と反応して二本鎖または一本鎖DNAの切断を引き起こしたりする。[4]
生合成
エンジインファミリーのメンバーはすべて、強力な細胞毒性の原因となるユニークなエンジインコアを共有しています。[5]エンジインコアは、7つまたは8つの頭尾結合酢酸単位からなる線状の、おそらくポリケチドの前駆体から派生しています。エンジインの組み立てには、高度に保存された反復的なI型ポリケチド合成酵素（PKS）経路が関与しています。 [6]エンジイン遺伝子クラスターの配列決定により、エンジインコアのポリケチド起源が確認され、エンジインの生合成経路とメカニズムが解明されました。[7]
2024年にシェンと同僚はエンジインの生合成に関するさらなる研究を発表し、ペンタデカ-1,3,5,7,9,11,13-ヘプタエンから誘導された二ヨウ化トリエンテトライン（(13Z ) -2,13-ジヨードペンタデカ-1,7,13-トリエン-3,5,9,11-テトライン）が、3つの既知のエンジイン天然物ファミリーの共通の生合成中間体であるという証拠を報告した。[8]
エンジインの生合成経路の違いは、-イン炭素の起源の違いと同位体の取り込みパターンの違いによるものです。さらに、成熟段階でエンジインの弾頭のさまざまな位置にさまざまな官能基が結合することで、さらに差別化が図られます。これらの部分は芳香族または糖のいずれかであり、DNA結合の配列特異性とエンジイン発色団の物理的特性を定義します。[5]
エンジイン色素分子の細胞毒性のため、その生合成は厳密に制御されているが、その制御メカニズムは未だにほとんど解明されていない。エンジインを産生する生物は、自己犠牲タンパク質を用いた自己耐性メカニズムで自らを守ることが分かっている。特に、一部の微生物はCalCを使用してカリケアマイシンを隔離し、反応性ジラジカルがDNAではなくタンパク質内部のグリシンから水素を抽出できるようにする。[5]
クラス
天然に存在するエンジインは14種類あります。[6]既存の他のエンジインのクラスは研究室で合成されています。
エンジインは、コアエンジイン環に 9 つのメンバーを持つものと、10 メンバー環を持つものの 2 つのサブファミリーに分類されます。[引用が必要]
9員環（色素タンパク質）
9員環エンジインは可変基としてタンパク質が結合しているため、クロモタンパク質とも呼ばれる。このタンパク質はエンジイン基の輸送と安定化に必要である。[9]
ネオカルチノスタチン
ネオカルジノスタチンは、ストレプトマイセス・カルジノスタティクスの天然産物である。これは、ヒストンタンパク質H1を切断できる113アミノ酸ポリペプチドを含むアポタンパク質を形成する。 [10]ネオカルジノスタチンは、マイヤーズ・サイトー環化を介して誘発されるエンジインの一例である。ネオカルジノスタチンの類似体であるSMANCSは、日本で肝臓がんの抗腫瘍薬として承認されている。[11]
C-1027
リダマイシンとしても知られるC-1027は、最も強力な抗腫瘍性エンジインの1つです。C-1027は、中国の銭江地区で採取された土壌サンプル中のストレプトマイセス・グロビスポラスから初めて単離されました。ほとんどのエンジインとは異なり、C-1027は活性化1,4-ベンゼンジラジカルになるための誘発プロセスを経ません。[12] C-1027は、低酸素性腫瘍に対する潜在的な有効性を実証しています。[4]
十員環
カリケアミシン
カリケアマイシンは、ミクロモノスポラ・エキノスポラ・カリヘンシス から単離されたエンジインのサブファミリーです。[13]カリケアマイシンファミリーのすべてのメンバーは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を示します。[ 13 ]カリケアマイシンγ1は、生体内で白血病細胞および黒色腫細胞に対して顕著な抗腫瘍活性を示しました。[13]カリケアマイシンは、エスペラマイシンと構造が著しく類似しています。
エスペラミシン
エスペラミシンは、発見された抗腫瘍抗生物質の中で最も強力なものの一つと考えられているエンジインのサブファミリーです。 [ 14 ] エスペラミシンファミリーのメンバーには、 Actinomadura verrucososporaで最初に単離されたエスペラミシンA1、A1b、A2、A3、A4、B1、B2、およびXが含まれます。エスペラミシンXは、 A. verrucososporaによって自然に生成される不活性なエスペラミシンです。[14]チオール基を持つ化合物は、エスペラミシンの誘発を引き起こします。[15]
ダイネミシン
ダイネマイシンは、ミクロモノスポラ・チェルシーナで生成される有機化合物からなるエンジインのサブファミリーです。[9] ダイネマイシンAは、このサブファミリーで最初に発見されたメンバーです。インドのグジャラート州で採取された土壌サンプル中のM.チェルシーナから単離されました。[16]ダイネマイシンは、エンジインコアに結合した可変基としてアントラキノンを含むため、紫色をしています。 [9]ダイネマイシンは、白血病細胞や黒色腫細胞に対して強力な抗腫瘍活性を示しています。[17]
ゴルフォマイシンA
ゴルフォマイシンAは、より容易に製造できる抗腫瘍抗生物質を作るために設計された合成エンジイン分子である。[18]ゴルフォマイシンAによって誘発されるDNA鎖切断はpH依存性である。[18]予備的なin vitro研究では、ゴルフォマイシンAが膀胱細胞の癌を減らすことができることが実証されている。[18]
参照
参考文献
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