ネオカルチノスタチン

ネオカルチノスタチン発色団^[1]
名前
	IUPAC名 (1a S ,5 R ,6 R ,6a E )-6-{[(2 R ,3 R ,4 R ,5 R ,6 R )-4,5-ジヒドロキシ-6-メチル-3-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2 H -ピラン-2-イル]オキシ}-1a-(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2,3,8,9-テトラデヒドロ-1a,5,6,9a-テトラヒドロシクロペンタ[5,6]シクロノナ[1,2-b]オキシレン-5-イル 2-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-メチル-1-ナフトエ酸
識別子
CAS番号	79633-18-4ネオカルチノスタチンクロモフォア ; 9014-02-2ネオカルチノスタチン ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
ケムスパイダー	394601 ;
パブケム CID	447545;
ユニ	2SJ8J82D90 ネオカルチノスタチンクロモフォア ; PP082U6W1L ネオカルチノスタチン ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID4040557;
	InChI InChI=1S/C35H33NO12/c1-16-12-19(42-4)14-22-20(16)8-9-23(37)27(22)32(4) 0)45-24-13-18-10-11-35(26-15-43-34(41)46-26)25(48-35)7-5-6-21(18)31(24) )47-33-28(36-3)30(39)29(38)17(2)44-33/h6,8-9,12-14,17,24-26,28-31,33,36 -39H、15H2、1-4H3/b21-6+/t17-、24-、25-、26-、28-、29+、30-、31-、33-、35+/m1/s1 キー: QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N ; InChI=1/C35H33NO12/c1-16-12-19(42-4)14-22-20(16)8-9-23(37)27(22)32(40) )45-24-13-18-10-11-35(26-15-43-34(41)46-26)25(48-35)7-5-6-21(18)31(24) 47-33-28(36-3)30(39)29(38)17(2)44-33/h6,8-9,12-14,17,24-26,28-31,33,36- 39H、15H2、1-4H3/b21-6+/t17-、24-、25-、26-、28-、29+、30-、31-、33-、35+/m1/s1 キー: QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUBN;
	笑顔 Cc1cc(cc2c1ccc(c2C(=O)O[C@@H]3C=C/4C#C[C@]5([C@H](O5)C#C/C=C4/[C@H]3O[C@@H]6[C@@H]([C@H]([C@H]([C@H](O6)C)O)O)NC)[C@H]7COC(=O)O7)O)OC;
プロパティ
化学式	C 35 H 33 NO 12
モル質量	659.64 グラム/モル
薬理学
	薬物動態:
排泄	腎臓
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

ネオカルジノスタチン(NCS) は、ストレプトマイセス・マクロモミセティクスによって分泌される高分子色素タンパク質エンジイン抗腫瘍抗生物質です。

これは、不安定なクロモフォア（右に示す非タンパク質分子実体）と、クロモフォアが高親和性（K _d約 10 ^{−10 M）でしっかりと非}共有結合している113 アミノ酸タンパク質の 2 つの部分で構成されています。非タンパク質成分は、非常に強力なDNA損傷因子です。ただし、非常に不安定であるため、タンパク質の役割は、それを保護し、標的 DNA に放出することです。細胞内に存在する還元条件下でエポキシドを開くと、バーグマン環化に好ましい条件が作成され、ベンザインが形成され、続いて DNA 鎖が切断されます。天然物のクロモタンパク質グループのもう 1 つの重要なメンバーは、ケダルシジンです。

薬としては最も強力なものの一つであり、日本でのみ肝臓がんに対する臨床的治療に使用されています。^{[説明が必要]}

NCSクロモフォアの生合成

ネオカルチノスタチンの生合成は、2 つの別々の反復型 Iポリケチド合成酵素(PKS) とデオキシ糖生合成経路を含む遺伝子クラスターの活性の収束によって行われます。最初の I 型 PKS 遺伝子である NcsE は、エンジイン部分をコードします。2 番目の I 型 PKS 遺伝子である NcsB は、ナフトエ酸部分をコードします。さらに、 NcsC遺伝子のクラスターは、NCS クロモフォアのデオキシアミノ糖部分の合成のための酵素をコードします。^[2]生合成は、3 つの部分の最終的な収束を伴う 3 つの予備ステップに分けることができます。

1. デオキシアミノ糖部分の合成:この部分は、NcsCからNcs6までと名付けられた 7 つの遺伝子のクラスターによってコード化された酵素によって実行されます。これらの酵素は dNDP-D-マンノース合成酵素と類似しているため、合成は D-マンノース-1-リン酸から始まると提案されています。C-2 ヒドロキシル基 (-OH) は最終的に除去されるため、D-グルコース-1-リン酸の可能性も排除できません。ただし、追加の研究により、D-マンノース-1-リン酸が開始点である可能性の方が高いことが示されています。

2. ナフトエ酸部分の合成： NcsB、NcsB1、NcsB2、NcsB3はナフトエ酸部分の合成を担う酵素である。これは他のエンジイン天然物と同様であり、芳香族部分の構築に関与する遺伝子はII型PKSシステムではなく反復型I型PKSである。^{[3]フェノール基のメチル基は}SAMによって付加される。

3. エンジイン部分の合成と収束アセンブリ:エンジインは、NcsEからNcsE11に加え、 NcsF1とNcsF2によってコードされる 14 個の酵素によって合成されます。NcsEからNcsE11は別の反復型 I PKS を構成し、NcsF1とNcsF2 はエポキシド加水分解酵素活性を持ちます。

最後に、構成要素は収束的に組み立てられます。Ncs6 グリコシルトランスフェラーゼは、エンジインコアと dNDP デオキシアミノ糖の結合を触媒します。ナフトイル基は、酵素 NcsB2 CoA リガーゼによってエンジインコアに結合します。おそらく CO ₂ (または重炭酸塩) に由来する追加の炭酸官能基が追加されますが、このステップが本当に酵素によるものであるかどうかはまだ不明です。

参考文献

^ 小林昭二、堀真紀子、王光星、平間正弘 (2006)。「ネオカルチノスタチンクロモフォアの形式的全合成」。J . Org. Chem. 71 (2): 636–644. doi :10.1021/JO052031O. PMID 16408974。
^ Liu, W; Nonaka, K; Christenson, SD; Shen, B (2005 年 3 月 25 日). 「Streptomyces carzinostaticus ATCC 15944 由来のネオカルジノスタチン生合成遺伝子クラスターには 2 つの反復型 I ポリケチド合成酵素が関与している」. Chem. Biol . 12 (3): 293–302. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.12.013 . PMID 15797213.
^ Horsman, GP; Chen, Y; Thorson, JS; Shen, B (2010 年 6 月 22 日). 「ポリケチド合成酵素化学は 9 員環と 10 員環のエンジイン間の生合成の分岐を誘導しない」Proc Natl Acad Sci USA . 107 (25): 11331–5. Bibcode :2010PNAS..10711331H. doi : 10.1073/pnas.1003442107 . PMC 2895059 . PMID 20534556.

[1] 小林昭二、堀真紀子、王光星、平間正弘 (2006)。「ネオカルチノスタチンクロモフォアの形式的全合成」。J . Org. Chem. 71 (2): 636–644. doi :10.1021/JO052031O. PMID 16408974。

[2] Liu, W; Nonaka, K; Christenson, SD; Shen, B (2005 年 3 月 25 日). 「Streptomyces carzinostaticus ATCC 15944 由来のネオカルジノスタチン生合成遺伝子クラスターには 2 つの反復型 I ポリケチド合成酵素が関与している」. Chem. Biol . 12 (3): 293–302. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.12.013 . PMID 15797213.

[3] Horsman, GP; Chen, Y; Thorson, JS; Shen, B (2010 年 6 月 22 日). 「ポリケチド合成酵素化学は 9 員環と 10 員環のエンジイン間の生合成の分岐を誘導しない」Proc Natl Acad Sci USA . 107 (25): 11331–5. Bibcode :2010PNAS..10711331H. doi : 10.1073/pnas.1003442107 . PMC 2895059 . PMID 20534556.