ダイネマイシンA

ダイネマイシンA
名前
	IUPAC名 (1 S ,4 R ,4a R ,14 S ,14a S ,18 Z )-6,8,11-トリヒドロキシ-3-メトキシ-1-メチル-7,12-ジオキソ-1,4,7,12,13,14-ヘキサヒドロ-4a,14a-エポキシ-4,14-ヘキサ[3]エン[1,5]ジイノナフト[2,3-c]フェナントリジン-2-カルボン酸
	その他の名前 (2R,4S,5S,8R,11Z,15S)-21,24,28-トリヒドロキシ-7-メトキシ-5-メチル-19,26-ジオキソ-3-オキサ-16-アザヘプタシクロ[15.12.0.0 2,4 .0 2,8 .0 4,15 .0 18,27 .0 20,25 ]ノナコサ-1(29),6,11,17,20,22,24,27-オクタエン-9,13-ジイン-6-カルボン酸
識別子
CAS番号	124412-57-3 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェムBL	番号:;
ケムスパイダー	8205706 ;
パブケム CID	10030135;
ユニ	D3G8N2863A ;
	InChI InChI=1S/C30H19NO9/c1-12-19(28(37)38)27(39-2)13-7-5-3-4-6-8-18-29(12)30(13,40- 29)14-11-17(34)22-23(24(14)31-18 )26(36)21-16(33)10-9-15(32)20(21)25(22)35/h3-4,9-13,18,31-34H,1-2H3,(H, 37,38)/b4-3-/t12-,13+,18-,29-,30+/m0/s1 キー: AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N ;
	笑顔 C[C@H]1C(=C([C@H]2C#C/C=C\C#C[C@H]3[C@]14[C@]2(O4)c5cc(c6c(c5N3)C(=O)c7c(ccc(c7C6=O)O)O)O)OC)C(=O)O;
プロパティ
化学式	C 30 H 19 NO 9
モル質量	537.473
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

ダイネミシン A は抗がん剤のエンジイン薬です。がん治療に有望な特性を示していますが、さらなる研究が必要です。

歴史と背景

ダイネミシン A は、インドのグジャラート州の土壌から初めて単離されました。土着細菌Micromonospora chersinaの天然物であることが判明しました。この天然物は、その中のアントラキノン発色団構造により、明るい紫色を呈します。当初、この化合物は染料としての美的特性のために単離されましたが、その後の研究で抗癌特性が実証されました。この化合物の発見から間もなく、ブリストルマイヤーズファーマシューティカルカンパニーは、近縁化合物であるトリアセチルダイネミシン A のX 線回折研究を使用して日本で構造を解明しました。

合成

ダイネミシンの最初の化学合成は、マイヤーズと同僚によって達成された。^[1]

生合成

ダイネミシン A は、DNA 鎖切断を引き起こすMicromonospora chersinaから単離された抗腫瘍性天然物です。岩崎らは、¹³ C NMR 標識実験によってダイネミシン A の生合成経路を初めて研究しました。^[2]ダイネミシン A は、7 つの頭尾結合酢酸単位から生じる 2 つの異なるヘプタケチド鎖から別々に生合成され、その後結合してダイネミシン A を形成すると考えられています。当初、3 や 4 などの前駆体は、NSC クロム A 生合成のために最初に提案されたオレイン酸/クレペニネート経路から誘導されると提案されました。^{[3]しかし、Thorson と同僚による最近の研究では、ダイネミシンエンジインコアの生合成は、}カリケアマイシン生合成で使用されるものと同様のエンジインポリケチド合成酵素 (PKSE) によって触媒されることが明らかになりました。^[4]^[5]

作用機序

ダイネミシン A はB-DNAに特異的で、二重らせんの副溝に挿入することで機能します。挿入が起こるには、通常 3～4オングストロームである鎖間の距離を7～8オングストロームに広げて、リガンドが結合するのに十分なスペースを確保する必要があります。このため、ダイネミシン A を収容できるように DNA に歪みが生じ、誘導フィットのようなプロセスが発生します。DNA 内に挿入されると、エポキシドは 2 つの方法のいずれかで活性化されます。まず、NADPHまたはチオールが分子を還元すると、エンジインのバーグマン再環化が進行します。次に、求核メカニズムが利用される場合は、エンジインの逆バーグマン再環化が使用されます。これら 2 つのメカニズムの最終生成物について以下に概説します。再環化が起こると、構造変化と化学反応が起こり、DNAの不可逆的な二本鎖切断が起こり、細胞死につながります。in vitro研究では、分子は特定の 10 塩基対配列 CTACTACTTG に対する親和性の増加を示しました。しかし、in vivo研究ではこの現象はまだ確認されていません。プリンストン大学のマーティン・セメルハック教授は、 NADPH還元経路を最初に提唱した人物です。

薬理学的特性

この薬の薬理学的特性はまだ十分には研究されていないが、現在のところ、他の化学療法薬よりも強力な抗癌剤である可能性があることを示唆している。細菌は、環境中のニッチで生き残るために、抗菌剤としてダイネマイシン A を使用していると考えられている。ダイネマイシン A は、薬として、B-DNA を特異的に標的とし、急速に分裂する細胞に最も効果的である。この薬はスペクトルが広いため、正常な健康な組織に望ましくない損傷を与えるため、現在は使用されていない。マウスとラットの生体内研究では、この治療は白血病、乳がん、肺がんに最も効果的であることが示唆されている。癌細胞にさらに特異的で、健康な組織を傷つけない合成代替薬が研究されている。他の動物モデルも利用可能であるが、効果がないことが証明されているため、現在ヒトでの治験は行われていない。この薬のエンジイン特性は、臨床使用が承認されているネオカルチノスタチンと呼ばれる別の抗生物質に関連している。ダイネミシン A と同様に、ネオカルチノスタチンも DNA と相互作用します。

参考文献

^ Myers, AG; Fraley, ME; Tom, NJ; Cohen, SB; Madar, DJ (1995 年 1 月)。「(+)-ダイネミシン A および幅広い構造的変異を持つ類似体の合成: 天然ダイネミシン A の絶対配置の確立」化学と生物学。2 (1): 33–43。doi : 10.1016/1074-5521(95)90078-0。PMID 9383401。
^ 常盤裕司;斉藤美好、M.小林博司；須永龍也。小西正人；沖哲;岩崎 S (1992)。「3-エン-1,5-ジイン抗腫瘍抗生物質であるダイネマイシンAの生合成」。J.Am.化学。社会。114 (11): 4107–4110。土井：10.1021/ja00037a011。
^ Hensens, OD; Giner, J.; Goldberk, I. H (1989). 「抗腫瘍抗生物質ネオカルジノスタチンの発色団である NCS Chrom A の生合成」J. Am. Chem. Soc . 111 (9): 3295–3299. doi :10.1021/ja00191a028.
^ Liu, W; Ahlert, J; Gao, Q; Wendt-Pienkowski, E; Shen, B; Thorson, JS (2003 年 10 月 14 日)。「最小限のエンジインポリケチド合成酵素カセットの迅速な PCR 増幅により予測可能な家族分類モデルが実現」。米国科学アカデミー紀要。100 ( 21 ): 11959–63。Bibcode :2003PNAS..10011959L。doi : 10.1073/ pnas.2034291100。PMC 218695。PMID 14528002。
^ Gao, Q; Thorson, JS (2008 年 5 月). 「Micromonospora chersina ATCC53710 におけるダイネミシンエンジインコアの生成をコードする生合成遺伝子」. FEMS Microbiology Letters . 282 (1): 105–14. doi :10.1111/j.1574-6968.2008.01112.x. PMC 5591436. PMID 18328078 .

注記

ElSohly、Adel。「ダイネミシン A: 分子レビュー」コロンビア大学。2009 年 6 月 12 日。
Liew, CW; Scharff, A.; Kotaka, M.; Kong, R.; Sun, H.; Qureshi, I.; Bricogne, G.; Liang, Z.; Lescar, J. (2010)。「ダイネミシン生合成におけるホットドッグフォールドチオエステラーゼの結晶構造によって明らかになったリガンド結合時の誘導適合」。J. Mol. Biol . 404 (2): 291–306. doi :10.1016/j.jmb.2010.09.041. PMID 20888341。
Nicolaou, KC, SA Snyder, AG Meyers、および SJ Danishefsky。「Dynemicin A」。全合成の古典 II: さらなるターゲット、戦略、方法。Weinheim: Wiley-VCH、2003 年。75 ～ 107 ページ。
シュルツ・アレン、マリー・フランソワーズ。「がん治療薬」老化と人間の寿命ボストン：ビルクハウザー、1997年、203-04
シルバーマン、リチャード B.「ダイネミシン A」。薬物設計と薬物作用の有機化学。アムステルダム：エルゼビアアカデミック、2004 年。381-85
Tuttle, Tell; Kraka, Elfi; Cremer, Dieter (2005)。「DNA における Dynemicin A のドッキング、トリガー、および生物学的活性: 計算による研究」。アメリカ化学会誌。127 (26): 9469–484。doi :10.1021/ja046251f。PMID 15984874 。
Tuttle, Tell; Kraka, Elfi; Theil, Walter; Cremer, Dieter (2007)。「DNA のマイナーグルーブにおける Dynemicin A の Bergman 反応に関する QM/MM 研究」。J Phys Chem . 111 (28): 8321–328. doi :10.1021/jp072373t. PMID 17585802。

外部リンク

https://web.archive.org/web/20100626231055/http://www.columbia.edu/cu/chemistry/groups/synth-lit/MIR2009/2009_06_12-AElsohly-Dynemycin.pdf
http://www.pdb.org/pdb/explore/pubmedArticle.do?structureId=2XFL# ^{[永久リンク切れ‍ ]}
https://books.google.com/books?id=PE587tLs3w0C&dq=ブリストルマイヤーズ+構造+ダイネマイシン+a&pg=PA76
https://books.google.com/books?id=7l6IOF2t3vIC&q=dynemycin&pg=PA203
https://web.archive.org/web/20120405090957/http://smu.edu/catco/pdf/jacs_127_9469.pdf
https://web.archive.org/web/20121001181112/http://smu.edu/catco/pdf/JPC-B_111_8321.pdf
http://www.britannica.com/EBchecked/media/81/Examples-of-anthraquinone-pigments
http://www.chem.strath.ac.uk/people/academic/tell_tuttle/research/qmmm

[1] Myers, AG; Fraley, ME; Tom, NJ; Cohen, SB; Madar, DJ (1995 年 1 月)。「(+)-ダイネミシン A および幅広い構造的変異を持つ類似体の合成: 天然ダイネミシン A の絶対配置の確立」化学と生物学。2 (1): 33–43。doi : 10.1016/1074-5521(95)90078-0。PMID 9383401。

[2] 常盤裕司;斉藤美好、M.小林博司；須永龍也。小西正人；沖哲;岩崎 S (1992)。「3-エン-1,5-ジイン抗腫瘍抗生物質であるダイネマイシンAの生合成」。J.Am.化学。社会。114 (11): 4107–4110。土井：10.1021/ja00037a011。

[3] Hensens, OD; Giner, J.; Goldberk, I. H (1989). 「抗腫瘍抗生物質ネオカルジノスタチンの発色団である NCS Chrom A の生合成」J. Am. Chem. Soc . 111 (9): 3295–3299. doi :10.1021/ja00191a028.

[4] Liu, W; Ahlert, J; Gao, Q; Wendt-Pienkowski, E; Shen, B; Thorson, JS (2003 年 10 月 14 日)。「最小限のエンジインポリケチド合成酵素カセットの迅速な PCR 増幅により予測可能な家族分類モデルが実現」。米国科学アカデミー紀要。100 ( 21 ): 11959–63。Bibcode :2003PNAS..10011959L。doi : 10.1073/ pnas.2034291100。PMC 218695。PMID 14528002。

[5] Gao, Q; Thorson, JS (2008 年 5 月). 「Micromonospora chersina ATCC53710 におけるダイネミシンエンジインコアの生成をコードする生合成遺伝子」. FEMS Microbiology Letters . 282 (1): 105–14. doi :10.1111/j.1574-6968.2008.01112.x. PMC 5591436. PMID 18328078 .