ダロバクチン

ダロバクチン
名前
	IUPAC名 (2S)-2-[[(2S)-2-[[(5R,17S,20S,26S,29S,30S)-17-アミノ-20-(2-アミノ-2-オキソエチル)-30-(3-アミノプロピル)-26-(ヒドロキシメチル)-18,21,24,27-テトラオキソ-6-オキサ-2,13,19,22,25,28-ヘキサザヘキサシクロ[29.3.1.0 4,34 .0 5,23 .0 7,12 .0 11,15 ]ペンタトリアコンタ-1(34),3,7,9,11,14,31(35),32-オクタエン-29-カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-フェニルプロパン酸
識別子
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
パブケム CID	154586077;
	InChI InChI=1S/C47H55N11O12/c48-13-5-9-25-23-11-12-30-27(15-23)28(19-51-30)40-39(58-42(63)31(17-36(50)61)53-41(62)29(49)16-24-18-52-37-26(24)8-4-10-35(37)70-40)46(67)56-34(21-60)44(65)57-38(25)45(66)55-33(20-59)43(64)54-32(47(68) 69)14-22-6-2-1-3-7-22/h1-4,6-8,10-12,15,18-19,25,29,31-34,38-40,51-52,59-60H,5,9,13-14,16-17,20-21,48-49H2,(H2,50,61)(H,53,62)(H,54,64)(H,55,66)(H,56,67)(H,57,65)(H,58,63)(H,68,69)/t25-,29-,31-,32-,33-,34-,38-,39-,40+/m0/s1 キー: IAOIRKWNLBCFFO-KUDSBEMESA-N;
	笑顔 NCCC[C@@H]1[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]2NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC3=CNC4=C3C=CC=C4O[C@@H]2C2=CNC3=CC=C1C=C23)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O;
プロパティ
化学式	Ｃ４７Ｈ５５Ｎ１１Ｏ１２
モル質量	966.022 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

ダロバクチンはグラム陰性菌に効果があるかもしれない実験的な抗生物質化合物です。もしこれが人間に適合する形で開発されれば、動物の微生物叢から生まれた初めての化合物となります。^[1]

歴史

この化合物は2019年に昆虫病原性線虫の消化器系に生息するフォトラブダス菌で発見された。^{[2]研究者らは、線虫が}昆虫の幼虫を標的にして細菌を放出し、それがヒトに見られる病原体と似た病原体に対抗することで昆虫を餌とするため、線虫を宿主として特定した。^[1]

実験では、腸内細菌科に属する大腸菌と肺炎桿菌による感染症をマウスで治療し、毒性副作用も見られなかった。^[1]

グラム陰性細菌

グラム陰性細菌は、内膜、外膜、そしてその間のペリプラズム空間という特徴的な細胞膜構造を持っています。この配置では、ペプチドグリカン層は比較的薄く、細菌分類のグラム染色法で使用されるクリスタルバイオレット染色を保持しません。抗生物質耐性は細菌病原体で広まっており、腸内細菌科などのグラム陰性細菌では、その多くは獲得遺伝子に由来しています。耐性遺伝子は、β-ラクタム系抗生物質、アミノグリコシド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ホスホマイシンなどを輸出または不活性化するタンパク質をコードしています。これらの遺伝子を持つプラスミドは、株間または種間で容易に移動できます。その結果、現在利用可能な承認済み抗生物質パネルに対する耐性はますます心配な問題になっています。^[1]これらの細菌に有効な最新の抗生物質クラスは、1960年代に登場しました。^[2]

作用機序

ダロバクチンはBamAを阻害し、グラム陰性菌の細胞膜の適切な形成を阻害します。^[2] BamAはBamABCDE複合体の中心成分で、ペリプラズムから外膜にタンパク質を挿入します。また、BamAは外膜結合タンパク質の折り畳みを助けます。したがって、ダロバクチンは細菌の外膜の適切な形成を阻害し、細胞死を引き起こします。^[1]グラム陰性菌のみがBamAと外膜ベータバレルタンパク質を持っているため、ダロバクチンの影響を受けやすいのはグラム陰性菌のみです。

生合成

ダロバクチンは RiPP、つまりリボソーム合成され、翻訳後に修飾されたペプチドです。その生成と輸出は、実験室培養条件下では最小限の生成を示した、典型的にはサイレントな 5 つの遺伝子オペロンによってコード化されています。成熟したダロバクチンは、より長い前駆体から派生した 7 つのアミノ酸のコアペプチドで構成され、通常とは異なる Trp-1 から Trp-3 および Trp-3 から Lys-5 (またはバリアント型では Arg-5) への架橋があります。^[2]前駆体から成熟型への成熟の鍵となる酵素は、ラジカル SAM /SPASM 酵素 DarE です。

参考文献

^ abcde Nield, David (2019年11月24日). 「スーパーバグと戦うのに役立つ可能性のある新しい抗生物質を運ぶ小さな虫が発見されました」。ScienceAlert。 2019年11月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年11月26日閲覧。
^ abcd 今井優;マイヤー、キルステン・J.飯西章；ファーブル・ゴダル、クエンティン。グリーン、ロバート。マヌーズ、シルヴィ。カボーニ、マリアエレナ。森、美穂。ナイルズ、サマンサ。ギグリエリ、メーガン妃。ホンラオ、チャンドラシェカール（2019-11-20）。「新しい抗生物質はグラム陰性病原体を選択的に殺す」。自然。576 (7787): 459–464。Bibcode :2019Natur.576..459I。土井：10.1038/s41586-019-1791-1。ISSN 1476-4687。PMC 7188312。PMID 31747680。

[:0-1] Nield, David (2019年11月24日). 「スーパーバグと戦うのに役立つ可能性のある新しい抗生物質を運ぶ小さな虫が発見されました」。ScienceAlert。 2019年11月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年11月26日閲覧。

[:1-2] 今井優;マイヤー、キルステン・J.飯西章；ファーブル・ゴダル、クエンティン。グリーン、ロバート。マヌーズ、シルヴィ。カボーニ、マリアエレナ。森、美穂。ナイルズ、サマンサ。ギグリエリ、メーガン妃。ホンラオ、チャンドラシェカール（2019-11-20）。「新しい抗生物質はグラム陰性病原体を選択的に殺す」。自然。576 (7787): 459–464。Bibcode :2019Natur.576..459I。土井：10.1038/s41586-019-1791-1。ISSN 1476-4687。PMC 7188312。PMID 31747680。