年齢1

age -1遺伝子はC.elegansの第2染色体に位置している。1983年、長寿命のC.elegans変異体を誘導する能力があることで注目を集めた。^[1] Michael Klassによって最初に特定されたage-1変異体[2]は、1987年^にJohnsonらによって、野生型の線虫（N2）と比較して25℃で平均寿命が50％以上延びることが報告された。 [ ^{1]発達、代謝、寿命などのプロセスが}age-1発現と関連している。 ^[3] age -1遺伝子は、線虫の寿命を制御するdaf-2遺伝子と遺伝経路を共有することが知られている。 ^[4]^[5]さらに、age-1変異体とdaf-2変異体は両方とも寿命延長を促進するためにdaf-16遺伝子とdaf-18遺伝子に依存している。^[5]^[6]^[7]

長寿命のage-1 変異体は酸化ストレスと紫外線に耐性がある。^[8] age-1変異体は野生型のC. elegansよりもDNA修復能力が高い。^[8]ヌクレオチド除去修復遺伝子Xpa-1を ノックダウンすると紫外線に対する感受性が高まり、長寿命変異体の寿命が短くなる。これらの発見は、DNA修復能力が長寿の根底にあるという仮説を裏付けている。^[8]

インスリン/IGF-1シグナル伝達（IIS）経路

age-1遺伝子は、インスリン/IGF-1（IIS）シグナル伝達経路で重要な役割を果たす、線虫のホスホイノシチド3キナーゼの触媒サブユニット相同分子種AGE-1をコードすると言われている。 ^[3]この経路は、インスリン様ペプチドがDAF-2/IGF1R受容体に結合すると活性化される。^[9]結合により受容体の二量体化とリン酸化が起こり、DAF-2受容体基質IST-1のリクルートメントが誘導される。続いて、IST-1はAGE-1/PI3K ^[10]とそのアダプターサブユニットAAP-1の両方の活性化を促進する。^{[11]次にAGE-1はホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸（PIP2）から}ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸（PIP3）への変換を誘導する。この変換はDAF-18（ヒトではPTEN ）によって逆転させることができる。 ^[12] PIP3は、その主要なエフェクターであるPDK-1の活性化を引き起こし、それが次にAKT1/2、^[13]およびSGK-1のリン酸化を促進します。^[14]^[15]このリン酸化は転写因子DAF-16 /FoXOおよびグルココルチコイド誘導性キナーゼ-1（SKN-1）の阻害を引き起こし、寿命に関与する下流遺伝子の発現を防ぎます。^[6]^[7]^[16]言い換えれば、IIS経路の活性化は、DAF-16が核に移行して遺伝子を活性化するのを防ぐことで、寿命を延ばすことが知られている遺伝子の発現をブロックします。^[17]

歴史

age -1遺伝子は、長寿命のC. elegans変異体の分離に関するマイケル・クラースの研究結果^[2]のフォローアップ研究として、トーマス・ジョンソンによって初めて特徴づけられました。^[1]ジョンソンは、長寿命のage-1（hx546）変異体は成長率や発達に大きな違いがないことを実証しました。さらに、すべてのage-1分離体はfer-15 （温度に敏感な変異体）でもあり、両方の遺伝子が一緒に遺伝したことを示唆しています。この結果は、age表現型が単一の突然変異によって引き起こされたことを示唆しています。ジョンソンは、長寿命の変異体は対照群と比較して自家受精能が低下していることを根拠に、 age-1遺伝子は初期には有益であるが、後期には有害であるという負の多面発現理論^[18]^[19]を提唱しました。この理論は、1993年にジョンソン自身が変異体の受精能の欠陥を除去しても動物が長生きしたことで否定されました。^[20]age-1遺伝子が発見された後、シンシア・ケニオンはインスリン/IGF-1経路によってC.エレガンスの寿命を2倍にする画期的な研究を発表しました。 ^[21] age -1遺伝子はIGF-1経路で重要な役割を果たしており、哺乳類のホスファチジルイノシトール-3-OHキナーゼ（PI3K）触媒サブユニットのホモログをコードしています。^[22]

参照

参考文献

^ abc Friedman, DB; Johnson, TE (1988-01-01). 「Caenorhabditis elegans の age-1 遺伝子の変異により寿命が延び、両性具有の生殖能力が減少」. Genetics . 118 (1): 75–86. doi :10.1093/genetics/118.1.75. ISSN 1943-2631. PMC 1203268. PMID 8608934 .
^ ab Klass, Michael R. (1983年7月). 「線虫 Caenorhabditis elegansにおける長寿変異体の分離法と初期結果」.老化と発達のメカニズム. 22 (3–4): 279–286. doi :10.1016/0047-6374(83)90082-9. ISSN 0047-6374. PMID 6632998. S2CID 6870538.
^ ab "age-1 (gene) - WormBase : 線虫情報リソース". wormbase.org . 2021年11月29日閲覧。
^ Luo, Yuan (2004年4月). 「長命の虫と老化」. Redox Report . 9 (2): 65–69. doi : 10.1179/135100004225004733 . ISSN 1351-0002. PMID 15231060. S2CID 9251070.
^ ab Dorman, JB; Albinder, B; Shroyer, T; Kenyon, C (1995-12-01). 「age-1 遺伝子と daf-2 遺伝子は Caenorhabditis elegans の寿命を制御する共通経路で機能する」. Genetics . 141 (4): 1399–1406. doi :10.1093/genetics/141.4.1399. ISSN 1943-2631. PMC 1206875. PMID 8601482 .
^ ab Kenyon, Cynthia; Chang, Jean; Gensch, Erin; Rudner, Adam; Tabtiang, Ramon (1993年12月). 「野生型の2倍の寿命を持つC. elegans変異体」. Nature . 366 (6454): 461–4. Bibcode :1993Natur.366..461K. doi :10.1038/366461a0. ISSN 0028-0836. PMID 8247153. S2CID 4332206.
^ ab Larsen, PL; Albert, PS; Riddle, DL (1995-04-01). 「Caenorhabditis elegans の発達と寿命の両方を制御する遺伝子」.遺伝学. 139 (4): 1567–83. doi :10.1093/genetics/139.4.1567. ISSN 1943-2631. PMC 1206485. PMID 7789761 .
^ abc Hyun M, Lee J, Lee K, May A, Bohr VA, Ahn B (2008年3月). 「Caenorhabditis elegansにおける長寿とストレス耐性はDNA修復能力と相関している」. Nucleic Acids Res . 36 (4): 1380–9. doi :10.1093/nar/gkm1161. PMC 2275101. PMID 18203746.
^ Murphy, Coleen T. (2013-12-26). 「C. elegans におけるインスリン/インスリン様成長因子シグナル伝達」. WormBook : 1–43. doi :10.1895/wormbook.1.164.1. ISSN 1551-8507. PMC 4780952. PMID 24395814 .
^ Morris, Jason Z.; Tissenbaum, Heidi A.; Ruvkun, Gary (1996 年 8 月). 「 Caenorhabditis elegansの寿命と休眠を制御するホスファチジルイノシトール-3-OH キナーゼファミリーメンバー」. Nature . 382 (6591): 536–. Bibcode :1996Natur.382..536M. doi :10.1038/382536a0. ISSN 0028-0836. PMID 8700226. S2CID 4280752.
^ Wolkow, Catherine A.; Muñoz, Manuel J.; Riddle, Donald L.; Ruvkun, Gary (2002 年 12 月). 「Caenorhabditis elegans daf-2/インスリン様シグナル伝達経路におけるインスリン受容体基質および p55 相同アダプタータンパク質の機能」. Journal of Biological Chemistry . 277 (51): 49591–7. doi : 10.1074/jbc.m207866200 . ISSN 0021-9258. PMID 12393910.
^ Ogg, Scott; Ruvkun, Gary (1998年12月). 「C. elegans PTENホモログ、DAF-18はインスリン受容体様代謝シグナル伝達経路で作用する」。Molecular Cell . 2 (6): 887–893. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80303-2 . ISSN 1097-2765. PMID 9885576.
^ Paradis, S.; Ailion, M.; Toker, A.; Thomas, JH; Ruvkun, G. (1999-06-01). 「PDK1 ホモログは Caenorhabditis elegans の休眠を制御する AGE-1 PI3 キナーゼシグナルを伝達するのに必要かつ十分である」. Genes & Development . 13 (11): 1438–52. doi :10.1101/gad.13.11.1438. PMC 316759. PMID 10364160 .
^ Pearce, Laura R.; Komander, David; Alessi, Dario R. (2010 年 1 月). 「AGC タンパク質キナーゼの仕組み」. Nature Reviews Molecular Cell Biology . 11 (1): 9–22. doi :10.1038/nrm2822. ISSN 1471-0072. PMID 20027184. S2CID 1143663.
^ Bruhn, Maressa A.; Pearson, Richard B.; Hannan, Ross D.; Sheppard, Karen E. (2010-10-05). 「第2のAKT: がんシグナル伝達におけるSGKの台頭」。成長因子。28 ( 6 ): 394–408。doi : 10.3109 /08977194.2010.518616。ISSN 0897-7194。PMID 20919962。S2CID 11626509 。
^ Ogg, Scott; Paradis, Suzanne; Gottlieb, Shoshanna; Patterson, Garth I.; Lee, Linda; Tissenbaum, Heidi A.; Ruvkun, Gary (1997 年 10 月)。「フォークヘッド転写因子 DAF-16 は C. elegans でインスリン様代謝および長寿シグナルを伝達する」。Nature。389 ( 6654 ) : 994–9。Bibcode :1997Natur.389..994O。doi : 10.1038 / 40194。ISSN 0028-0836。PMID 9353126。S2CID 4412006 。
^ Lin, Kui; Hsin, Honor; Libina, Natasha; Kenyon, Cynthia (2001 年 6 月)。「インスリン/IGF-1 および生殖細胞シグナル伝達による Caenorhabditis elegans 長寿タンパク質 DAF-16 の調節」。Nature Genetics。28 ( 2 ) : 139–145。doi : 10.1038/88850。ISSN 1061-4036。PMID 11381260。S2CID 24436462 。
^ Medawar, PB (1952). 生物学の未解決問題。HK Lewis for UCL OCLC 940295561。
^ウィリアムズ、ジョージ C. (1957 年 12 月) 。「多面発現、自然選択、および老化の進化」。進化。11 ( 4 ): 398–411。doi :10.1111/ j.1558-5646.1957.tb02911.x。ISSN 0014-3820。S2CID 84556488 。
^ Johnson, Thomas E.; Tedesco, Patricia M.; Lithgow, Gordon J. (1993 年 2 月)。「Caenorhabditis elegans の老化過程の解析における突然変異体、選択的育種、およびトランスジェニックの比較」。Genetica。91 ( 1–3 ) : 65–77。doi :10.1007 / bf01435988。ISSN 0016-6707。PMID 8125279。S2CID 34272584 。
^ ケニオン、シンシア (2011-01-12). 「最初の長命変異体：老化のためのインスリン/IGF-1経路の発見」. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 366 (1561): 9–16. doi :10.1098/rstb.2010.0276. ISSN 0962-8436. PMC 3001308. PMID 21115525 .
^ Carter, Christy S.; Ramsey, Melinda M.; Sonntag, William E. (2002年6月). 「成長ホルモンとIGF-1の老化と寿命における役割の批判的分析」. Trends in Genetics . 18 (6): 295–301. doi :10.1016/s0168-9525(02)02696-3. ISSN 0168-9525. PMID 12044358.

[:0-1] Friedman, DB; Johnson, TE (1988-01-01). 「Caenorhabditis elegans の age-1 遺伝子の変異により寿命が延び、両性具有の生殖能力が減少」. Genetics . 118 (1): 75–86. doi :10.1093/genetics/118.1.75. ISSN 1943-2631. PMC 1203268. PMID 8608934 .

[:1-2] Klass, Michael R. (1983年7月). 「線虫 Caenorhabditis elegansにおける長寿変異体の分離法と初期結果」.老化と発達のメカニズム. 22 (3–4): 279–286. doi :10.1016/0047-6374(83)90082-9. ISSN 0047-6374. PMID 6632998. S2CID 6870538.

[:2-3] "age-1 (gene) - WormBase : 線虫情報リソース". wormbase.org . 2021年11月29日閲覧。

[4] Luo, Yuan (2004年4月). 「長命の虫と老化」. Redox Report . 9 (2): 65–69. doi : 10.1179/135100004225004733 . ISSN 1351-0002. PMID 15231060. S2CID 9251070.

[:3-5] Dorman, JB; Albinder, B; Shroyer, T; Kenyon, C (1995-12-01). 「age-1 遺伝子と daf-2 遺伝子は Caenorhabditis elegans の寿命を制御する共通経路で機能する」. Genetics . 141 (4): 1399–1406. doi :10.1093/genetics/141.4.1399. ISSN 1943-2631. PMC 1206875. PMID 8601482 .

[:4-6] Kenyon, Cynthia; Chang, Jean; Gensch, Erin; Rudner, Adam; Tabtiang, Ramon (1993年12月). 「野生型の2倍の寿命を持つC. elegans変異体」. Nature . 366 (6454): 461–4. Bibcode :1993Natur.366..461K. doi :10.1038/366461a0. ISSN 0028-0836. PMID 8247153. S2CID 4332206.

[:5-7] Larsen, PL; Albert, PS; Riddle, DL (1995-04-01). 「Caenorhabditis elegans の発達と寿命の両方を制御する遺伝子」.遺伝学. 139 (4): 1567–83. doi :10.1093/genetics/139.4.1567. ISSN 1943-2631. PMC 1206485. PMID 7789761 .

[Hyun2008-8] Hyun M, Lee J, Lee K, May A, Bohr VA, Ahn B (2008年3月). 「Caenorhabditis elegansにおける長寿とストレス耐性はDNA修復能力と相関している」. Nucleic Acids Res . 36 (4): 1380–9. doi :10.1093/nar/gkm1161. PMC 2275101. PMID 18203746.

[9] Murphy, Coleen T. (2013-12-26). 「C. elegans におけるインスリン/インスリン様成長因子シグナル伝達」. WormBook : 1–43. doi :10.1895/wormbook.1.164.1. ISSN 1551-8507. PMC 4780952. PMID 24395814 .

[10] ^ Morris, Jason Z.; Tissenbaum, Heidi A.; Ruvkun, Gary (1996 年 8 月). 「 Caenorhabditis elegansの寿命と休眠を制御するホスファチジルイノシトール-3-OH キナーゼファミリーメンバー」. Nature . 382 (6591): 536–. Bibcode :1996Natur.382..536M. doi :10.1038/382536a0. ISSN 0028-0836. PMID 8700226. S2CID 4280752.

[11] Wolkow, Catherine A.; Muñoz, Manuel J.; Riddle, Donald L.; Ruvkun, Gary (2002 年 12 月). 「Caenorhabditis elegans daf-2/インスリン様シグナル伝達経路におけるインスリン受容体基質および p55 相同アダプタータンパク質の機能」. Journal of Biological Chemistry . 277 (51): 49591–7. doi : 10.1074/jbc.m207866200 . ISSN 0021-9258. PMID 12393910.

[12] Ogg, Scott; Ruvkun, Gary (1998年12月). 「C. elegans PTENホモログ、DAF-18はインスリン受容体様代謝シグナル伝達経路で作用する」。Molecular Cell . 2 (6): 887–893. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80303-2 . ISSN 1097-2765. PMID 9885576.

[13] Paradis, S.; Ailion, M.; Toker, A.; Thomas, JH; Ruvkun, G. (1999-06-01). 「PDK1 ホモログは Caenorhabditis elegans の休眠を制御する AGE-1 PI3 キナーゼシグナルを伝達するのに必要かつ十分である」. Genes & Development . 13 (11): 1438–52. doi :10.1101/gad.13.11.1438. PMC 316759. PMID 10364160 .

[14] Pearce, Laura R.; Komander, David; Alessi, Dario R. (2010 年 1 月). 「AGC タンパク質キナーゼの仕組み」. Nature Reviews Molecular Cell Biology . 11 (1): 9–22. doi :10.1038/nrm2822. ISSN 1471-0072. PMID 20027184. S2CID 1143663.

[15] Bruhn, Maressa A.; Pearson, Richard B.; Hannan, Ross D.; Sheppard, Karen E. (2010-10-05). 「第2のAKT: がんシグナル伝達におけるSGKの台頭」。成長因子。28 ( 6 ): 394–408。doi : 10.3109 /08977194.2010.518616。ISSN 0897-7194。PMID 20919962。S2CID 11626509 。

[16] Ogg, Scott; Paradis, Suzanne; Gottlieb, Shoshanna; Patterson, Garth I.; Lee, Linda; Tissenbaum, Heidi A.; Ruvkun, Gary (1997 年 10 月)。「フォークヘッド転写因子 DAF-16 は C. elegans でインスリン様代謝および長寿シグナルを伝達する」。Nature。389 ( 6654 ) : 994–9。Bibcode :1997Natur.389..994O。doi : 10.1038 / 40194。ISSN 0028-0836。PMID 9353126。S2CID 4412006 。

[17] Lin, Kui; Hsin, Honor; Libina, Natasha; Kenyon, Cynthia (2001 年 6 月)。「インスリン/IGF-1 および生殖細胞シグナル伝達による Caenorhabditis elegans 長寿タンパク質 DAF-16 の調節」。Nature Genetics。28 ( 2 ) : 139–145。doi : 10.1038/88850。ISSN 1061-4036。PMID 11381260。S2CID 24436462 。

[18] Medawar, PB (1952). 生物学の未解決問題。HK Lewis for UCL OCLC 940295561。

[19] ^ウィリアムズ、ジョージ C. (1957 年 12 月) 。「多面発現、自然選択、および老化の進化」。進化。11 ( 4 ): 398–411。doi :10.1111/ j.1558-5646.1957.tb02911.x。ISSN 0014-3820。S2CID 84556488 。

[20] Johnson, Thomas E.; Tedesco, Patricia M.; Lithgow, Gordon J. (1993 年 2 月)。「Caenorhabditis elegans の老化過程の解析における突然変異体、選択的育種、およびトランスジェニックの比較」。Genetica。91 ( 1–3 ) : 65–77。doi :10.1007 / bf01435988。ISSN 0016-6707。PMID 8125279。S2CID 34272584 。

[21] ケニオン、シンシア (2011-01-12). 「最初の長命変異体：老化のためのインスリン/IGF-1経路の発見」. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 366 (1561): 9–16. doi :10.1098/rstb.2010.0276. ISSN 0962-8436. PMC 3001308. PMID 21115525 .

[22] Carter, Christy S.; Ramsey, Melinda M.; Sonntag, William E. (2002年6月). 「成長ホルモンとIGF-1の老化と寿命における役割の批判的分析」. Trends in Genetics . 18 (6): 295–301. doi :10.1016/s0168-9525(02)02696-3. ISSN 0168-9525. PMID 12044358.