クレアチントランスポーターの欠陥

クレアチントランスポーターの欠陥
専門	医学遺伝学
原因	クレアチントランスポーターの欠損
診断方法	遺伝子検査、磁気共鳴分光法、血液および尿検査

クレアチントランスポーター欠損症（CTD）は、クレアチントランスポーターの欠陥によりクレアチンが脳や筋肉に適切に輸送されない、クレアチン代謝の先天異常である。CTDは、 SLC6A8の変異によって引き起こされるX連鎖疾患である。SLC6A8は、 Xq28に位置する。^{[1] CTDの}ヘミ接合体男性は、言語および行動異常、知的障害、発達遅延、発作、および自閉的行動を呈する。CTDのヘテロ接合体女性は、一般的に症状が少なく、症状も軽い。^{[1] [2] [3] CTDは、}脳クレアチン欠乏症（CCD）の3つの異なるタイプのうちの1つである。他の2つのタイプのCCDは、グアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ（GAMT）欠損症とL-アルギニン：グリシンアミジノトランスフェラーゼ（AGAT）欠損症である。 CTDの臨床症状はGAMT欠損症やAGAT欠損症の症状と類似している。^{[4] [1]} CTDは2001年に男性患者のSLC6A8遺伝子のヘミ接合ナンセンス変異の存在により初めて特定された。 ^[1]

一般的に、クレアチントランスポーター欠損症の人の大多数は、発達遅滞や退行、知的障害、表出言語および認知言語の異常など、さまざまな重症度の症状を示します。^{[5]しかし、いくつかの研究では、}注意欠陥・多動性・衝動性、ミオパシー、筋緊張低下、意味語用論的言語障害、口腔運動障害、錐体外路運動障害、便秘、言語発達の欠如、発作、てんかんなど、さまざまな症状が示されています。^{[6] [2] [3] [7]}さらに、症状はヘミ接合体男性とヘテロ接合体女性の間で大幅に異なる場合がありますが、症状は一般にヘミ接合体男性の方が重度です。ヘミ接合体男性では、発作、成長障害、重度の知的障害、重度の表出言語障害がより一般的に見られます。^{[2] [3]}ヘテロ接合性の女性では、軽度の知的障害、対立的な命名や言語記憶の障害、学習および行動の問題がより一般的に見られます。^{[6] [2] [8]}

CTDは、Xq28に位置するSLC6A8の病原性変異によって引き起こされます。SLC6A8には13のエクソンが含まれており、8.5 kbのゲノムDNA（gDNA）に広がっています。^[9] SLC6A8の男性におけるヘミ接合変異と女性におけるヘテロ接合変異の存在は、CTDがX連鎖劣性遺伝する証拠となります。これにより、通常、ヘミ接合男性は重篤な症状を呈しますが、ヘテロ接合女性保因者は、より軽度でより多様な症状を呈する傾向があります。^{[7] [8]}

クレアチンリン酸システムは、脳と筋肉におけるリン酸結合エネルギーの貯蔵と伝達に必要である。脳と筋肉は特に代謝要求が高いため、クレアチンはATP恒常性維持に必須の分子となっている。^{[10] [11]}脳に関しては、クレアチンが脳に到達するためには、まず血液脳関門（BBB）を通過する必要がある。BBBは血液と脳間質液を分離し、血液から脳への栄養素の移動を調節することができる。BBBを通過するために、クレアチンはクレアチントランスポーター（CRT）を利用する。BBBに存在する場合、CRTは血液から脳へのクレアチンの通過を仲介する。血液から脳に輸送される際、クレアチンは脳と循環血液の境界にあるクレアチン濃度勾配に逆らって絶えず移動しなければならない。 ^[12]

CTDの診断は、通常、知的障害、認知および表現言語の異常、発達遅延などの臨床所見に基づいて疑われます。さらに、X連鎖知的障害、発達性協調運動障害、および発作の家族歴は、CTDを強く示唆します。^[13] CTDの最初のスクリーニングでは、尿サンプルを採取し、クレアチンとクレアチニンの比率を測定します。クレアチンとクレアチニンの比率が1.5より大きい場合、CTDが存在する可能性が高くなります。これは、比率が大きいほど尿中のクレアチンの量が多いことを示しているためです。^{[7] [14]}これは、脳と筋肉へのクレアチンの輸送が不十分であることを示しています。ただし、尿スクリーニング検査では、ヘテロ接合性女性の診断に失敗することがよくあります。研究では、ヘテロ接合性の女性は集団として脳内クレアチン濃度が著しく低下しているが、個々のヘテロ接合性の女性では尿中のクレアチン濃度が正常であることが多いことが実証されている。そのため、尿スクリーニング検査はCTDの診断のための標準検査としては信頼性が低く、特に女性では信頼性が低い。^[8]

脳内クレアチン濃度を検査するより信頼性が高く洗練された方法は、生体内陽子磁気共鳴分光法（1H MRS）です。生体内1H MRSは、陽子信号を使用して特定の代謝物の濃度を決定します。この検査方法は、脳内のクレアチン量をかなり正確に測定できるため、より信頼性があります。尿検査と同様に、CTDの検査に1H MRSを使用する場合の欠点は、検査結果が脳クレアチン欠乏症のいずれかに起因する可能性があることです。^[14] CTDを検査する最も正確で信頼性の高い方法は、 S LC6A8のDNA配列分析です。SLC6A8のDNA分析により、脳クレアチン欠乏症を引き起こす変異体の位置とタイプを特定できます。さらに、 SLC6A8のDNA分析により、脳クレアチン欠乏症はGAMTやAGATの欠乏症ではなくCTDによるものであることが証明されました。^{[4] [7] [8]}

CTD は、クレアチンを脳や筋肉に輸送する実際のトランスポーターに欠陥があるため、治療が困難です。罹患した個人は十分な量のクレアチンを持っていますが、それが必要な組織に到達できません。CTD 患者に経口クレアチン一水和物サプリメントを投与した研究では、患者は治療に反応しませんでした。しかし、GAMT または AGAT 欠損の患者に経口クレアチン一水和物サプリメントを投与した同様の研究では、患者の臨床症状が改善したことがわかりました。CTD 患者は経口クレアチン一水和物サプリメントに反応しません。摂取するクレアチンの量に関係なく、クレアチントランスポーターに欠陥があるため、クレアチンは BBB を越えて輸送できないからです。^{[14] [15]} BBBがクレアチンを脳に輸送する上で重要な役割を果たしていることと、CTD患者における経口クレアチン一水和物サプリメントの無反応性を考慮すると、将来の研究ではBBBを利用してクレアチンサプリメントを送達することに重点が置かれるだろう。^[12]しかし、CTDと特定された患者の数が限られていることを考えると、将来の治療戦略はCTD患者を認識する際に、より効果的かつ効率的なものでなければならない。^{[1] [14]}

クレアチントランスポーター欠損症 (CTD) に罹患した患者と家族を支援する組織が 2 つあります。国際組織であるクレアチン欠乏症協会 (ACD) は、AGAT 欠損症、GAMT 欠損症、CTD を含む 3 つの脳クレアチン欠乏症候群 (CCDS) の患者を支援しています。同組織の使命は、CCDS の教育、診断、研究を推進することです。ACD の Web サイトは creatineinfo.org です。フランスの組織である Xtraordinaire は、CTD を含む X 染色体に関連する知的障害を持つ親族の家族を代表しています。Xtraordinaire の Web サイトは xtraordinaire.org です。