フローケミストリー

フロー化学（リアクターエンジニアリングとも呼ばれる）では、バッチ生産ではなく、連続的に流れる流れの中で化学反応が行われます。言い換えると、ポンプが流体をリアクターに移動し、チューブが互いに結合している場所で流体が互いに接触します。これらの流体が反応性であれば、反応が起こります。フロー化学は、特定の材料を大量に製造するときに大規模に使用するための確立された技術です。ただし、この用語は、化学者によって実験室規模での適用のために最近造られたもので、小規模なパイロットプラントや実験室規模の連続プラントを表しています。^[1]多くの場合、マイクロリアクターが使用されます。^[2]

• 反応化学量論: バッチ生産では、これは化学試薬の濃度とそれらの体積 比によって定義されます。フローでは、これは試薬の濃度とそれらの流量の比によって定義されます。
• 滞留時間: バッチ生産では、容器が特定の温度に保持される時間によって決定されます。フローでは、容積滞留時間はリアクターの容積と全体の流量の比率によって決まります。ほとんどの場合、プラグフローリアクターが使用されます。

マイクロリアクターまたはその他の混合装置でフロー化学を使用して化学反応を実行することを選択すると、さまざまな長所と短所があります。

• 実験装置の容積は通常小さいため、反応温度を溶媒の沸点より高くすることができます。通常、ガス容積のない非圧縮性流体が使用されるため、圧力の関数としての膨張係数は小さくなります。
• フローケミストリーで使用される小規模では、混合は数秒以内に達成できます。
• 熱伝達が強化されます。主に、面積と体積の比率が大きいためです。その結果、吸熱反応と発熱反応を簡単かつ一貫して温度制御できます。温度勾配を急にできるため、反応時間を効率的に制御できます。
• 安全性が向上します:
  • システムの熱質量は装置によって支配されるため、熱暴走は起こりにくくなります。
  • 反応容積が小さいことも安全上の利点であると考えられている。^[3]
  • 原子炉は定常状態で動作します。
• フロー反応はバッチ反応よりもはるかに少ない労力で自動化できます。^[4]これにより、無人操作と実験計画が可能になります。リアクターの出力を検出器システムに結合することで、さらに進んで、一連の可能な反応パラメータ（変化する化学量論、滞留時間、温度）を順番に調査し、ほとんどまたはまったく介入せずに反応パラメータを探索できる自動化システムを作成できます。

典型的な推進要因としては、収量/選択性の向上、必要な人員の削減、または安全性レベルの向上などが挙げられます。

• 多段階の反応を連続的に並べることができます。中間化合物が不安定、有毒、または空気に敏感な場合、それらは瞬間的に、ごく少量しか存在しないため、これは特に有益です。
• 流れに沿った位置と反応時点は互いに直接関連しています。つまり、希望する正確な時点で、反応流にさらに試薬を導入できるようにシステムを配置することが可能です。
• 精製と反応を連動させるように流動システムを構成することが可能です。使用される主な技術は 3 つあります。
  • 固相捕捉法^[5]
  • クロマトグラフィー分離
  • 液体/液体抽出
• 溶解したガスを含む試薬を伴う反応は簡単に処理できますが、バッチでは加圧された「ボンベ」反応器が必要になります。
• 多相液体反応（例：相間移動触媒）は、さまざまなスケールと条件にわたって高い再現性を保ちながら、簡単な方法で実行できます。
• 実証済みの反応のスケールアップは、反応器の容積を変えるか、複数の反応器を並列に運転することによって、プロセス開発作業をほとんどまたは全く行わずに迅速に達成することができる。 ^[6]ただし、同じ滞留時間を達成するように流量を再計算することが条件である。

• 正確な連続投与（ポンプなど）や接続などには専用の機器が必要です。
• 起動およびシャットダウンの手順を確立する必要があります。
• 高い面積対容積比などの微小効果のスケールアップは不可能であり、規模の経済性は適用されない可能性があります。通常、スケールアップは専用プラントにつながります。
• 反応性物質の保管に関する安全性の問題は依然として存在します。

パシュコバとグレイナーは、小規模連続生産プロセスを確立する観点からその欠点について議論した。^[7]

連続反応器は、通常、チューブ状で、ステンレス鋼、ガラス、ポリマーなどの非反応性材料から製造されます。混合方法には、拡散のみ（反応器の直径が小さい場合、たとえばマイクロリアクターのように 1 mm 未満の場合）と静的ミキサーがあります。連続フロー反応器を使用すると、熱伝達、時間、混合などの反応条件を適切に制御できます。

反応器内の試薬の滞留時間（つまり、反応が加熱または冷却される時間）は、反応器の容積とそれを通過する流量から計算されます。

${\displaystyle {\text{滞留時間}}={\frac {\text{反応器容積}}{\text{流量}}}}$

したがって、滞留時間を長くするには、試薬をよりゆっくりと送り込んだり、より大きな容量のリアクターを使用したりします。生産速度は、1 分あたりナノリットルからリットルまでさまざまです。

フローリアクターの例としては、回転ディスクリアクター、^[8]回転チューブリアクター、マルチセルフローリアクター、振動フローリアクター、マイクロリアクター、ヘックスリアクター、および「アスピレーターリアクター」などがあります。アスピレーターリアクターでは、ポンプが1つの試薬を推進し、反応物が吸い込まれます。このタイプのリアクターは、1941年頃にノーベル社がニトログリセリンの製造のために特許を取得しました。

マイクロフローリアクターまたはマイクロリアクターは規模が小さいため、プロセス開発実験に最適です。フロープロセスをトン規模で操作することは可能ですが、熱移動、質量移動、および質量輸送 が改善されると、合成効率が向上します。

実験室規模のフローリアクターは、特に有毒ガスやその他の危険を伴うガスを扱うのに理想的なシステムです。フローに最もうまく適応したガス反応は水素化とカルボニル化ですが、^{[9] [10]}エチレンやオゾン などの他のガスを使った研究も行われています。^[11]

危険ガスの取り扱いにフローシステムが適している理由は次のとおりです。

• システムでは固定床触媒の使用が可能であり、低濃度溶液と組み合わせることで、ガスの存在下ですべての化合物を触媒に吸着させることができる。
• システムによって継続的に排出されるガスの量は比較的少量であるため、有毒ガスや可燃性ガスの取り扱いに通常必要とされる多くの特別な予防措置が不要になります。
• 圧力を加えると、反応中に従来の場合よりもはるかに多くのガスが溶解することになる。
• 固体、液体、気体の混合が大幅に強化されたため、研究者は溶液からガスが置換されることを心配することなく、高温の運動学的利点を活用できます。

連続フロー光化学は、バッチ光化学に比べて多くの利点があります。光化学反応は、分子を活性化して目的の反応を引き起こすことができる光子の数によって駆動されます。マイクロリアクターの表面積と容積の比率が大きいため、照明が最大化され、同時に効率的な冷却が可能になり、熱副産物が減少します。

連続フロー電気化学は、連続光化学と同様に、類似のバッチ条件に比べて多くの利点があります。光化学反応のような電気化学は、「試薬なし」の反応と考えることができます。電気化学反応では、分子を活性化して目的の反応を引き起こすことができる電子の数によって反応が促進されます。連続電気化学装置は、使用される電極間の距離を短縮して、反応媒体に移動する電子の数をより適切に制御できるようにし、制御と選択性を向上させます。^[12]最近の電気化学フローシステムの進歩により、反応指向の電気化学フローシステムと種に焦点を合わせた分光法の組み合わせが可能になり、複数の電子移動ステップや不安定な中間体を含む反応を完全に分析できるようになりました。^[13]分光電気化学システムと呼ばれるこれらのシステムでは、 UV-visだけでなく、電気化学発光などのより複雑な方法も使用できます。さらに、電気化学を使用すると、ユーザーはフローパラメータや電気化学測定自体の性質だけでなく、電極（電極アレイの場合は電極）の形状や性質も制御できるため、柔軟性がさらに高まります。^[14]

プロセス開発は、シリアル アプローチからパラレル アプローチに変わります。バッチでは、化学者が最初に作業し、次に化学エンジニアが作業します。フロー化学では、これがパラレル アプローチに変わり、化学者と化学エンジニアが対話的に作業します。通常、ラボにはプラント セットアップがあり、これは両方のツールになります。このセットアップは、商用または非商用のどちらでもかまいません。開発規模は、チップ システムを使用したアイデア検証の場合は小さく (ml/時間)、フロー ミニプラント テクノロジーのようなスケーラブルなシステムの場合は 1 時間あたり数リットルの範囲になります。チップ システムは主に液体-液体アプリケーションに使用され、フロー ミニプラント システムは固体または粘性材料を処理できます。

マイクロ波反応器は小規模バッチ化学反応によく使用されます。しかし、マイクロ波では温度と圧力が極端に高くなるため、これらの反応を従来の非マイクロ波装置に移してその後の開発を行うことが困難な場合が多く、スケーリング研究が困難になります。適切な高温能力と圧力制御を備えたフロー反応器は、マイクロ波反応器で作成された条件を直接かつ正確に模倣できます。^[15]これにより、反応時間を延長して大量合成が容易になります。

フローシステムは、1時間当たりトン規模まで拡張できます。プラントの再設計（既存のプラントのバッチから連続へ^{[説明が必要]}）、ユニット操作（1つの反応ステップのみの交換）、およびモジュラー多目的（連続プラントをモジュラーユニットに分割）は、フロープロセスの典型的な実現ソリューションです。

固相化学などのより洗練された技術を使用して、フロー内で実験を行うことが可能です。固相試薬、触媒、またはスカベンジャーは溶液中で使用でき、ガラスカラムを通してポンプで送ることができます。たとえば、固相化学を使用したアルカロイド天然物オキソマリチジンの合成などです。^[16]

連続フロープロセスとしての重合への関心が高まっています。例えば、可逆的付加開裂連鎖移動重合またはRAFT重合です。^{[17] [18] [19]}

連続フロー技術もナノ粒子の制御された生成に使用されています。^[20]マイクロリアクターの非常に迅速な混合と優れた温度制御により、ナノ粒子の一貫した狭い粒度分布が得られます。

上で述べたように、連続フロー システムで実験を実行するのは困難です。特に、複数のコンポーネントのスクリーニング、化学量論、温度、滞留時間の変更が必要な新しい化学反応を開発している場合は困難です。連続フローでは、実験は連続的に実行されるため、1 つの実験条件をテストできます。実験スループットは非常に変動しやすく、定常状態を得るには通常 5 倍の滞留時間が必要です。温度変化については、リアクターの熱質量だけでなく、流体バスなどの周辺機器も考慮する必要があります。多くの場合、分析時間を考慮する必要があります。

セグメント フローは、フロー化学におけるスクリーニング、最適化、およびライブラリの実行速度を向上させるアプローチです。セグメント フローは、「プラグ フロー」アプローチを使用して、特定の体積の実験混合物を作成し、高圧フロー リアクターに注入します。セグメントの先頭と後端に非混和性溶媒を使用することで、セグメント (反応混合物) の拡散が最小限に抑えられます。

セグメント化されたフローケミストリーの主な利点の 1 つは、同じ滞留時間と温度を共有する実験を繰り返し作成して注入できるシリアル/並列方式で実験を実行できることです。さらに、各実験の容量はフローチューブの容量とは独立しているため、実験あたりの反応物の量を大幅に節約できます。反応スクリーニングとライブラリを実行する場合、セグメントの構成は通常、物質の構成によって変わります。反応の最適化を実行する場合、セグメントは化学量論によって変わります。

セグメント化されたフローは、分析用と分取用の両方のオンライン LCMS でも使用され、セグメントはリアクターから出るときに UV を使用して検出され、その後分析 LCMS 用に希釈されるか、分取 LCMS 用に直接注入されます。

• 化学反応
• マイクロ流体
• マイクロリアクター
• 有機化学
• プラグフローリアクター

• ReelReactor 連続化学生物反応装置
• 連続フロー多段階有機合成 - ダミアン・ウェッブとティモシー・F・ジェイミソンによる化学科学ミニレビュー。最新の技術について議論し、多段階合成のための連続フロー技術の新興分野における最近の進歩と現在の課題に焦点を当てています。英国王立化学協会発行。
• 連続フロー反応器：展望 ポール・ワッツとシャーロット・ワイルズによるレビュー。王立化学協会発行
• フロー化学：医薬品とファインケミカルの連続合成と精製 MIT の Timothy Jamison 教授と Klavs Jensen 教授による短期コース]