コンドロイチン硫酸

コンドロイチン硫酸は、交互に並んだ糖鎖（N-アセチルガラクトサミンとグルクロン酸）からなる硫酸化グリコサミノグリカン（GAG）^{[1]です。通常、}プロテオグリカン^[1]の一部としてタンパク質に結合しています。コンドロイチン鎖は100を超える個別の糖を含むことがあり、それぞれの糖はさまざまな位置と量で硫酸化されます。コンドロイチン硫酸は軟骨の重要な構造成分であり、^[2]軟骨の圧縮抵抗の多くを提供します。^[3]グルコサミンとともに、コンドロイチン硫酸は変形性関節症の治療に広く使用される栄養補助食品になりましたが、大規模な臨床試験ではコンドロイチンの症状に対する利点は実証されませんでした。

コンドロイチンは、変形性関節症の治療に代替医療として栄養補助食品に使用されています。^[4]また、ヨーロッパやその他の国では、この疾患の対症療法の遅効性薬（SYSADOA）として承認および規制されています。グルコサミンと一緒に販売されることがよくあります。^[5] 2015年のコクラン臨床試験レビューでは、ほとんどの試験の質が低いことがわかりましたが、痛みの短期的な改善と副作用がほとんどないという証拠がいくつかありました。影響を受けた関節の健康を改善または維持するものではないようです。^[5]

コンドロイチンは、一般的に使用されるグルコサミンと同様に、膝の症状のある変形性関節症の患者の治療には使用すべきではありません。これらの治療法では症状の緩和に効果がないという証拠があるからです。^[6]

コンドロイチンは冠動脈疾患の治療に有望であることが示されています。1973年に発表された60人の被験者を対象とした6年間の二重盲検プラセボ対照試験では、コンドロイチン硫酸群は対照群と比較して致命的な心臓発作が350％減少しました。致命的でない心血管イベントのデータを分析すると、対照群は16％の割合で致命的でない心臓発作を経験しましたが、コンドロイチン硫酸投与群では0％でした。^[7]

コンドロイチン硫酸は糖尿病管理のための栄養補助食品として使用されています。^[8]抗炎症作用があり、腸炎の治療におけるコルチゾールの代替となる可能性があります。^{[9] [10]}

臨床研究ではコンドロイチン硫酸の重大な副作用や過剰摂取は確認されておらず、長期的には安全であることが示唆されています。^[11] 2003年に欧州リウマチ連盟（EULAR）委員会のタスクフォースは、コンドロイチン硫酸の毒性レベルを0～100のスケールで6と評価しました。^[12]

コンドロイチン硫酸はシトクロムP450によって代謝されない。^[13]

変形性関節症患者に対するコンドロイチン硫酸の効果は、抗炎症作用、プロテオグリカンとヒアルロン酸の合成促進、軟骨細胞の異化活性の低下、タンパク質分解酵素、一酸化窒素、および軟骨マトリックスの損傷や関節軟骨細胞の死滅に寄与するその他の物質の合成阻害など、いくつかの反応の結果であると考えられます。最近のレビューでは、変形性関節症の関節組織に対するコンドロイチン硫酸の効果の生化学的根拠を説明する関連レポートのデータがまとめられています。^[14]

コンドロイチン硫酸を経口投与した後のヒトおよび実験動物に対する薬物動態研究により、経口吸収されることが明らかになった。コンドロイチン硫酸は、3,000 mg の単回投与まで一次動態を示す。^{[15] [16] [17] [18]}変形性関節症患者に 800 mg を複数回投与しても、コンドロイチン硫酸の動態は変化しない。コンドロイチン硫酸の生物学的利用能は、経口投与量の 15% ～ 24% の範囲である。より具体的には、関節組織に関して、Ronca ら^{[19]は、コンドロイチン硫酸は消化管で急速に吸収されず、}滑液および軟骨に標識コンドロイチン硫酸が多く含まれることを報告した。

コンドロイチン硫酸鎖は、 2 つの単糖類 ( D -グルクロン酸(GlcA) とN -アセチル-D -ガラクトサミン(GalNAc))が交互に含まれる、長さが可変の非分岐多糖類です。これらの GlcA 残基の一部は、L -イズロン酸(IdoA)にエピマー化される場合があり、その時点で生成されるグリコサミノグリカンはデルマタン硫酸(以前はコンドロイチン硫酸 B) と呼ばれます。

コンドロイチン硫酸は天然物から得られ、鎖長と硫酸化パターンの点で大きな変動性があります。コンドロイチン硫酸の組成の変動性は起源にまで及び、陸生と海洋由来のコンドロイチン硫酸を区別することが可能です。この違いを見る方法の 1 つは、二糖類単位の割合です。陸生動物のコンドロイチン硫酸は、ほぼ完全に非硫酸化 (O) と一硫酸化 (A と C) 単位で構成されていますが、海洋種では二硫酸化 (D、E、B) 単位の割合が高くなっています。さらに、海洋コンドロイチン硫酸鎖は長くなる傾向があり、サメのコンドロイチン硫酸では分子量が最大 70 kDa ですが、陸生動物の分子量は通常 45 kDa 未満です。^{[20] [21]}

コンドロイチン硫酸鎖は、特定のタンパク質のセリン残基のヒドロキシル基に結合しています。グリコサミノグリカンの結合のためにタンパク質がどのように選択されるかは正確にはわかっていません。グリコシル化されたセリンの後にはグリシンが続くことが多く、酸性残基が隣接していますが、このモチーフは必ずしもグリコシル化を予測するものではありません。

GAG鎖の結合は、キシロース–ガラクトシダーゼ– ガラクトシダーゼ – グルコシダーゼAという固定パターンで4つの単糖類から始まります。各糖は特定の酵素によって結合し、GAG合成を複数のレベルで制御することができます。キシロースは小胞体でタンパク質に結合し始め、残りの糖はゴルジ体で結合します。^[22]

コンドロイチン硫酸は水に非常に溶けやすい。^[23]

コンドロイチン硫酸は、その構造が特徴付けられるずっと前に単離されたため、時間の経過とともに用語が変化しました。^[24]初期の研究者は、物質のさまざまな部分を文字で識別しました。

「コンドロイチン硫酸B」はデルマタン硫酸の古い名称であり、現在はコンドロイチン硫酸の一種として分類されていません。^[25]

「硫酸塩」を含まないコンドロイチンは、硫酸化がほとんどまたは全くない画分を表すために使用されています。^[26]しかし、この区別はすべての人に使用されているわけではありません。

「コンドロイチン硫酸」という名前は硫酸イオン対アニオンを持つ塩を連想させるが、これは事実ではない。硫酸イオンは糖と共有結合しているからである。むしろ、生理的 pH では分子が複数の負電荷を持つため、コンドロイチン硫酸塩には陽イオンが存在する。市販のコンドロイチン硫酸製剤は典型的にはナトリウム塩である。バーンヒルらは、硫酸化状態にかかわらず、コンドロイチン硫酸のこのような製剤はすべて「コンドロイチンナトリウム」と呼ぶことを提案している。^[27]

2008年に米国食品医薬品局（FDA）は中国産ヘパリン中の汚染物質として「過剰硫酸化コンドロイチン硫酸」を特定した。^{[28] [29] [30]}

2004年、コンドロイチン硫酸のサプリメントに、変形性関節症、軟骨の劣化、変形性関節症に伴う関節の痛み、圧痛、腫れのリスクを軽減する効果をラベルに表示するようFDAに請願書が提出された。FDAは、同社が実施した実験ではその効果を十分に実証できなかったとして、この要求を却下した。FDAは、他のコメントの中でも、いくつかの試験の実験設計が不十分であると指摘した。^[31]

2007 年、Reichenbach らは明確な方法を使用して 20 件の試験の体系的なレビューを実施し、報告し、「大規模で方法論的に健全な試験は、コンドロイチンの症状に対する利点は最小限であるか、まったくないことを示している。したがって、日常的な臨床診療でコンドロイチンを使用することは推奨されない」と結論付けました。対照的に、同じく 2007 年、Bruyere らは、「グルコサミン硫酸塩とコンドロイチン硫酸塩が OA の進行を妨げる可能性があるという説得力のある証拠がある」と結論付けました。

2015年時点で、この製品を使用して実施された最大の試験は、グルコサミンとコンドロイチンによる関節炎介入試験（GAIT）である。これは、米国国立衛生研究所が後援し、膝関節炎を患う1583人を対象にした二重盲検ランダム化多施設臨床試験であり、2006年にニューイングランド医学ジャーナルに掲載された。^{[5] [32]}被験者は、グルコサミン塩酸塩250 mgカプセル2個を1日3回、コンドロイチン硫酸200 mgカプセル2個を1日3回、グルコサミン塩酸塩250 mgカプセル2個とコンドロイチン硫酸200 mgを1日3回、セレコキシブ200 mgを1日1回、またはプラセボの5つの経口投与治療のいずれかに無作為に割り当てられました。治療は24週間実施されました。プラセボとの差は見られませんでした。^[5]

Sawitzke A らは 2010 年に、GAIT 試験の継続として、2 年間にわたり、痛みを伴う膝関節炎に対するグルコサミンとコンドロイチン硫酸の単独または併用、およびセレコキシブとプラセボの有効性と安全性を評価しました。これは 24 か月間の二重盲検プラセボ対照試験で、X 線画像基準 (Kellgren/Lawrence グレード 2 または 3 の変化およびベースラインの関節裂隙幅が少なくとも 2 mm) を満たす膝関節炎患者 662 名が登録されました。このサブセットは、24 か月間にわたり、ランダム化治療 (グルコサミン 500 mg を 1 日 3 回、コンドロイチン硫酸 400 mg を 1 日 3 回、グルコサミンとコンドロイチン硫酸の併用、セレコキシブ 200 mg を 1 日 3 回、またはプラセボ) を受け続けました。主要評価項目は、ウェスタンオンタリオおよびマクマスター大学変形性関節症指数（WOMAC）で測定した24か月間の疼痛の20％軽減であった。副次評価項目には、国際リウマチ学/変形性関節症研究協会のアウトカム評価反応およびWOMAC疼痛および機能のベースラインからの変化が含まれた。^{[5] [33]} 2年間で、いずれの治療法も（陽性対照のセレコキシブでさえも）、プラセボと比較してWOMAC疼痛または機能に臨床的に重要な差を達成しなかった。治療群間での副作用は同様であり、すべての治療において重篤な有害事象はまれであった。^[33]

2021年の研究では、高リスク心血管サブグループにおける現在のコンドロイチン硫酸使用者において、急性心筋梗塞リスクが顕著に（約40％）減少したことが示されました。 ^[34]

コンドロイチンのほとんどは、牛や豚の軟骨組織（牛の気管、豚の耳と鼻）の抽出物から作られているようですが、サメ、魚、鳥の軟骨などの他のソースも使用されています。コンドロイチンは均一な物質ではなく、さまざまな形で自然に存在するため、各サプリメントの正確な組成は異なります。^[27]実際、多くの食品サプリメント会社は、人間の食品加工の適正製造基準（GMP）に準拠して製品を製造していますが、そのほとんどは医薬品のGMP規制に準拠して製品を製造しておらず、その結果、製品は医薬品の要件を満たしていません。^[35]

コンドロイチンは22カ国で処方薬または市販薬として販売されていますが、米国では食品医薬品局によって栄養補助食品として規制されています^[36]。欧州では、コンドロイチン硫酸製剤は、変形性関節症患者を対象とした臨床試験で有効性と安全性が実証された医薬品として承認されています。^[37] Adebowaleらは2000年に、分析した32のコンドロイチンサプリメントのうち、正しくラベル表示されていたのは5つだけで、半数以上は表示量の40%未満しか含まれていなかったと報告しました。^{[38] 2008年に}栄養補助食品に対するGMP規制が導入されて以来、米国ではコンドロイチン硫酸製剤は、同一性、純度、強度、組成に関する試験要件に加え、義務的なラベル表示基準の対象となっています。^{[引用が必要]}コンドロイチンの識別と定量化に関する米国薬局方(USP) の試験基準は確立されています。 ^{[引用が必要]}

FDAはコンドロイチン硫酸を食品添加物として規制していない。FDAはコンドロイチン硫酸を食品の成分として認めており、「一般的に安全であると認められている」ためである。^[31]しかし、関節変性の予防手段としてコンドロイチン硫酸サプリメントを摂取するという提案は、FDAによって厳しく精査され、次のように述べられている。

「従来の食品の場合、この評価には、物質の原料となる成分が一般に安全であると認められている (GRAS) か、食品添加物として承認されているか、または FDA が発行した事前の認可によって許可されているか (21 CFR 101.70(f) を参照) を考慮することが含まれます。ただし、栄養補助食品の栄養成分は、この法律の食品添加物規定の対象ではありません (この法律のセクション 201(s)(6) を参照 (21 USC § 321(s)(6))。むしろ、この法律のセクション 402 (21 USC 342) の不純物混入規定、および該当する場合は、1994 年 10 月 15 日以前に米国で販売されていなかった栄養成分に関連する、この法律のセクション 413 (21 USC 350b) の新しい栄養成分規定の対象となります。」

— グルコサミンおよび/またはコンドロイチン硫酸の摂取と、変形性関節症、変形性関節症に伴う関節痛、関節圧痛、関節腫脹、関節変性、軟骨劣化のリスク軽減との関係に関する書簡

同じ書簡の中で、FDAは、コンドロイチン硫酸の栄養補助食品に関する研究は、関節の悪化を防ぐ効果があるという主張を立証するには不十分であると判断し、そのサプリメントにそのように表示することを許可するという要求を却下した。さらに、FDAは、ヒト臨床試験が行われていないことを理由に、動物実験は栄養補助食品の承認には不十分であるとして、それを安全なものとして販売するという要求を却下した。^[31]

コンドロイチンとグルコサミンは、変形性関節症の獣医学でも使用されています。^{[39] [40] [41]}

• プロテオグリカン
• ヘパリン硫酸塩–数十年にわたり医薬品として重要なグリコサミノグリカン
• ヘパリン硫酸塩–広範囲の脊椎動物および無脊椎動物のプロテオグリカンのグリコサミノグリカン成分
• メチルスルホニルメタン

• 関節炎財団のグルコサミンとコンドロイチン硫酸に関する一般情報
• 「製品レビュー: 関節サプリメント (グルコサミン、コンドロイチン、MSM)」 Consumerlabs によるこれらのサプリメントの実際の成分のテストの概要 (consumerlabs.com)
• 「グルコサミン/コンドロイチン製品は基準を満たしていない」、 WebMDの Adebowale らによる市販サプリメントの分析に関するニュース レポート
• 「コンドロイチン硫酸の製造と狂牛病のリスク」ウィンストン・ウィコム博士、2002 年 9 月 24 日。サンフランシスコのストーン クリニックで牛の気管からコンドロイチン硫酸を抽出する方法については、stoneclinic.com をご覧ください。
• 「グルコサミン塩酸塩 + コンドロイチン硫酸 09029 の試験状況」、国立環境衛生科学研究所の国家毒性プログラムによる、ヒトにおけるコンドロイチン硫酸の使用に関する入手可能な情報の徹底的なレビュー
• コンドロイチン硫酸、医師用デスクリファレンスの出版社によるコンドロイチン硫酸の使用に関する情報の要約。
• 「グルコサミン/コンドロイチン関節炎介入試験（GAIT）」、ClinicalTrials.gov 研究の目的、設計、分析に関する情報は clinicaltrials.gov をご覧ください。
• 「NIH ニュース: グルコサミンとコンドロイチン硫酸の効能は変形性関節症の痛みの程度によって異なる可能性がある」、2006 年 2 月 22 日水曜日、国立衛生研究所