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| 溶質輸送体ファミリー 25、メンバー 13 (シトリン) | |||||||
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 タンパク質シトリン (PDB 4P5W) は二量体であり、2 つの等しいポリペプチド鎖で構成されています。 | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | SLC25A13 | ||||||
| 代替記号 | CTRL2 について | ||||||
| NCBI遺伝子 | 10165 | ||||||
| HGNC | 10983 | ||||||
| オミム | 603859 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_014251 | ||||||
| ユニプロット | 翻訳: | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第7章 21.3 | ||||||
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シトリンは、溶質キャリアファミリー25、メンバー13（シトリン）またはSLC25A13としても知られ、ヒトではSLC25A13遺伝子によってコードされるタンパク質です。[1]
シトリンは、II型シトルリン血症[2] [3] [4]およびシトリン欠乏症（NICCD）による新生児肝内胆汁うっ滞 と関連している。
関数
シトリン（74 kDa）は、哺乳類のミトコンドリア膜に存在する二量体カルシウム活性化グルタミン酸/アスパラギン酸キャリアです。シトリンは、ヒトに見られるミトコンドリアカルシウム活性化グルタミン酸/アスパラギン酸キャリアの2つのアイソフォームのうちの1つであり、主に非興奮性組織で発現しています。[5]
カルシウムと結合すると、シトリンはグルタミン酸とプロトンをミトコンドリアマトリックスに輸送し、アスパラギン酸を細胞質に輸送する触媒となる。アスパラギン酸はシトリンによってミトコンドリアマトリックスから細胞質に輸送されると、オキサロ酢酸に変換され、次にリンゴ酸に変換され、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルによってマトリックスに再輸送される。ミトコンドリアマトリックスに入ると、リンゴ酸は再びオキサロ酢酸に変換され、クエン酸回路に関与する。シトリンはまた、尿素回路と糖新生中に使用されるアスパラギン酸を肝細胞に供給するため重要である。[5]
構造
シトリンモノマーペプチドは、N末端ドメイン、キャリアドメイン、C末端ドメインからなる3ドメイン構造を持っています。N末端ドメインには8つのEFハンドモチーフが含まれており、単一のカルシウムイオンの結合を担っています。N末端ドメインは、タンパク質の二量化を担い、完全なグルタミン酸/アスパラギン酸キャリアを形成します。キャリアドメインは輸送活性を担い、N末端ドメインとC末端ドメインを連結する6つのらせんループで構成されています。C末端ドメインの機能はまだ完全には解明されていませんが、キャリアドメインの疎水性を説明するために、キャリアドメインに追加のらせんとして追加されていると考えられています。 [ 5]
シトリン二量体のN末端ドメインに2つのカルシウムイオンが結合すると、構造変化によってC末端ドメイン内の両親媒性ヘリックスがN末端ドメイン内の疎水性ループに結合し、開口部が生じる。この開口部により、グルタミン酸やアスパラギン酸などの基質が内側のキャリアドメインにアクセスし、膜を越えて輸送される。カルシウムが解離すると、N末端ドメイン内の第1および第2のEFモチーフが開口部を遮断して閉じ、基質の通過を防ぐ。[5]
病気
タイプ II シトルリン血症は、シトリンタンパク質をコードするSLC25A13遺伝子の変異によって引き起こされる肝疾患です。これらの変異のほとんどは、機能不全のシトリンタンパク質につながり、ミトコンドリアから細胞質にアスパラギン酸を適切に輸送することができません。アスパラギン酸は、シトルリンと反応してアルギニノコハク酸を形成することで、尿素回路で重要な役割を果たします。細胞質に十分な量のアスパラギン酸がなければ、尿素回路のこの中間ステップは実行できず、肝臓で尿素に変換できなくなるため、シトルリン、アンモニア、その他の毒素の濃度が上昇します。
参照
参考文献
- ^ 小林K、シナサックDS、飯島M、ボライトAP、ベガムL、リーJR、安田T、池田S、平野R、寺園H、クラッカワーMA、近藤I、ツイLC、シェーラーSW、佐碧T (1999年6月)。 「成人発症のII型シトルリン血症で変異した遺伝子は、推定上のミトコンドリアキャリアタンパク質をコードしている。」自然遺伝学。22 (2):159-63。土井：10.1038/9667。PMID 10369257。S2CID 20137905 。
- ^ Saheki T, Kobayashi K (2002). 「成人発症型 II 型シトルリン血症 (CTLN2) および特発性新生児肝炎 (NICCD) の原因としてのミトコンドリアアスパラギン酸グルタミン酸キャリア (シトリン) 欠損」J. Hum. Genet . 47 (7): 333–41. doi : 10.1007/s100380200046 . PMID 12111366.
- ^ サヘキ・T、小林・K、飯島・M、西・I、安田・T、山口・N、ガオ・HZ、ジャリル・MA、ベガム・L、リー・MX (2002). 「シトリン（ミトコンドリアのアスパラギン酸グルタミン酸担体）欠損症の病因と病態生理学」。Metab Brain Dis . 17 (4): 335-46。土井:10.1023/A:1021961919148。PMID 12602510。S2CID 1712349 。
- ^ Saheki T、小林 K、飯島 M、堀内 M、Begum L、Jalil MA、Li MX、Lu YB、Ushikai M、田畑 A、森山 M、Hsiao KJ、Yang Y (2004)。 「シトリン欠乏症による成人発症のII型シトルリン血症と特発性新生児肝炎：尿素合成と尿素サイクルの維持に対するアスパラギン酸グルタミン酸担体の関与」。モル。ジュネット。メタタブ。 81. 補足 1: S20–6。土井：10.1016/j.ymgme.2004.01.006。PMID 15050970。
- ^ abcd Thangaratnarajah C, Ruprecht J, Kunji E (2014). 「カルシウム誘導性ヒトミトコンドリアアスパラギン酸/グルタミン酸キャリアの調節ドメインの構造変化」Nat Commun . 5 (5491): 5491. Bibcode :2014NatCo...5.5491T. doi :10.1038/ncomms6491. PMC 4250520 . PMID 25410934.
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)の citrin
- シトリン欠損症に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW のエントリ
- UCSC ゲノム ブラウザにおける SLC25A13 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける SLC25A13 ヒト遺伝子の詳細。
- シトリン財団はシトリン欠乏症の治療研究に資金を提供する非営利団体です。
- シトリン欠乏症の患者と家族のためのリソースが掲載されたシトリン財団の患者向けウェブサイト。