火消し

バリアント1は、最も長く、最も一般的なタンパク質コードバリアントです。他の3つの主要なバリアントは、読み枠を狂わせる代替エクソン配列を使用し、mRNA配列の早期終結を引き起こし、タンパク質分解につながります。下の表は、さまざまなバリアントとエクソンの使用状況を示しています。

上の表に示されている4つのバリアントは、ヒト細胞で最も一般的なアイソフォームです。合計13の選択的スプライシング配列と、2つの代替プロモーターを利用する3つの非スプライシング型が存在します。mRNAバリアントは、8つの異なるエクソンの組み合わせ、代替の重複エクソン、およびイントロンの保持によって異なります。選択的スプライシングに加えて、mRNAは3'末端の切断によっても異なります。バリアント1は、タンパク質をコードすることが示されている10個のmRNAのうちの1つであり、残りはナンセンス変異依存性mRNA分解に向かうようです。

プロモーター領域GXP 47146は、GenomatixのElDorado ^{[ 9 ]}ツールを使用して発見されました。840 bpの配列は、DNAポイント86012753から86013592のHIKESHI遺伝子の前に位置します。このプロモーターは12個のオルソログすべてで保存されており、6つの関連転写産物をコードしています。

Genomatix ElDoradoツールによる保存された転写因子結合部位：

mRNA産物の終結は、遺伝子のcDNA内にコードされている。mRNA産物の終結には、一般的に3つの主要な特徴がある。ポリAシグナル、ポリAテール、およびステムループ構造を形成できる配列領域である。ポリAシグナルは、高度に保存された6ヌクレオチド長の配列である。真核生物では、この配列はAATAAAであり、ポリA部位から約10～30ヌクレオチドの位置にある。AATAAA配列は、高度に保存された真核生物のポリAシグナルであり、シグナル配列の10～30塩基対後にmRNA産物のポリアデニル化を指示する。C11orf73のポリA部位はGTAである。

2006年時点でNCBIデータベースに登録されている唯一のSNP（一塩基多型）は、 C11orf73配列においてタンパク質内のアミノ酸置換を引き起こすものである^{[ 10 ]}。他のSNPが存在しないのは、HIKESHIの保存性の高さと、タンパク質の変異が生物に及ぼす致死的な影響によるものと考えられる。このSNPの表現型は不明である。

その後、 HIKESHI遺伝子にはさらに多くの多型があることが知られるようになった。これらの変異の1つであるc.160G>C;p. (Val54Leu)は、 HIKESHI関連白質ジストロフィー（HAL）と呼ばれる遺伝性劣性低髄鞘形成性白質ジストロフィーを引き起こす。罹患者は幼少期に筋緊張低下を示し、徐々にジストニアへと進行する。この疾患アレルはアシュケナージ系ユダヤ人の間で一般的であり、保因者頻度は126人に1人である。^{[ 11 ]}この変異はおそらく機能喪失変異であり、タンパク質の安定性を失わせ、ミスフォールディングを引き起こす。^{[ 12 ]}

HIKESHIの周囲の遺伝子はCCDC81、ME3、およびEEDである。遺伝子の近傍を調べることで、周囲の遺伝子の機能を調べ、HIKESHIの可能性のある機能についてより深く理解することができる。

^{[ 13 ]}

CCDC81遺伝子は、未解明のタンパク質産物をコードしており、プラス鎖上に配置されている。CCDC81は、コイルドコイルドメイン含有81アイソフォーム1の略である。

ME3遺伝子はミトコンドリアリンゴ酸酵素3前駆体を表します。リンゴ酸酵素は、補因子としてNAD+またはNADP+を使用して、リンゴ酸のピルビン酸への酸化的脱炭酸を触媒します。哺乳類の組織には、細胞質NADP(+)依存性アイソフォーム、ミトコンドリアNADP(+)依存性アイソフォーム、およびミトコンドリアNAD(+)依存性アイソフォームの3つの異なるリンゴ酸酵素アイソフォームが含まれています。この遺伝子はミトコンドリアNADP(+)依存性アイソフォームをコードしています。この遺伝子には複数の選択的スプライシング転写バリアントが見つかっていますが、一部のバリアントの生物学的妥当性は決定されていません。^{[ 14 ]}

EED遺伝子は、胚性外胚葉発生アイソフォームbの略で、ポリコーム群（PcG）ファミリーの一員です。PcGファミリーのメンバーは多量体タンパク質複合体を形成し、連続する細胞世代にわたって遺伝子の転写抑制状態を維持することに関与しています。このタンパク質は、エンハンサー・オブ・ゼスト2、インテグリンβ7の細胞質尾部、免疫不全ウイルス1型（HIV -1）MAタンパ​​ク質、およびヒストン脱アセチル化酵素タンパク質と相互作用します。このタンパク質は、ヒストン脱アセチル化を介して遺伝子活性の抑制を媒介し、インテグリン機能の特異的調節因子として機能する可能性があります。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする2つの転写バリアントが同定されています。^{[ 15 ]}

^{STRING [ 19 ]}および Sigma-Aldrich の Favorite Gene ^{[ 20 ]}というプログラムは、C11orf73 とのタンパク質相互作用の可能性を示唆した。ARGUL1、CRHBP、および EED はテキストマイニングから得られ、HNF4A は Sigma-Aldrich から入手した。

ARGUL1は機能が不明な未知のタンパク質である。CRHBPは副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン結合タンパク質であり、HIKESHIに関与または活性化するシグナルカスケードにおいて役割を果たす可能性がある。C11orf73の近傍タンパク質であるEEDは、胚性外胚葉発生タンパク質であり、ポリコーム群（PcG）ファミリーのメンバーである。PcGファミリーメンバーは多量体タンパク質複合体を形成し、連続する細胞世代にわたって遺伝子の転写抑制状態を維持することに関与している。HNF4Aは転写調節因子であり、HNF4AがC11orf73の発現を調節するのか、あるいは単に相互作用するだけなのかは不明である。^[12

相同配列は、種分化によって分離された場合にオルソログと呼ばれます。つまり、ある種が2つの異なる種に分岐すると、結果として生じた種における単一遺伝子の異なるコピーはオルソログであると言われます。オルソログ、またはオルソログ遺伝子とは、共通の祖先から生じたため互いに類似している、異なる種の遺伝子のことです。オルソログ配列は、生物の分類学的分類や系統学的研究において有用な情報を提供します。遺伝的分岐のパターンは、生物の近縁関係を追跡するために使用できます。非常に近縁な2つの生物は、2つのオルソログ間で非常に類似したDNA配列を示す可能性が高いです。逆に、他の生物から進化的に遠縁な生物は、研究対象のオルソログの配列においてより大きな分岐を示す可能性が高いです。

染色体11のオープンリーディングフレーム73のオルソログの表

この表には、13個の配列（12個のオルソログ、1個のオリジナル配列）と、タンパク質名、アクセッション番号、ヌクレオチド配列、タンパク質配列、およびE値が記載されています。アクセッション番号は、NCBIタンパク質データベースの識別番号です。ヌクレオチド配列は、DBSOURCEのタンパク質配列ページからアクセスできます。DBSOURCEにはアクセッション番号とヌクレオチド配列ページへのリンクがあります。各オルソログとその生物種ごとのヌクレオチド配列とタンパク質配列の長さも表に記載されています。配列の長さの横には、オリジナルのHIKESHI遺伝子に対するオルソログの配列が記載されています。配列の配列とE値は、SDSC Biology WorkbenchのグローバルアライメントプログラムALIGNとNCBIのBLASTを使用して取得しました。

このグラフは、生物の分岐時間に対するオルソログの相同性の割合を示しており、ほぼ直線的な曲線を描いています。曲線内の2つの主要な分岐点は、それぞれ約4億5000万年前と11億5000万年前の遺伝子重複の時期を示唆しています。遺伝子重複によって生じたパラログは、HIKESHIの高度に保存されたオルソログとは非常に異なっているため、BlinkやBLASTツールでは検出されませんでした。

m（100アミノ酸セグメントで発生したアミノ酸変化の総数）は、n（テンプレート配列からのアミノ酸の違いの数）の補正値であり、λ（1年あたりの平均アミノ酸変化数、通常はλE9の値で表される）を計算するためにも使用されます。

m/100 = –ln(1-n/100) λ = (m/100)/(2*T)