自由エネルギー摂動

自由エネルギー摂動法( FEP ) は、分子動力学やメトロポリス・モンテカルロ・シミュレーション からの自由エネルギー差を計算するために計算化学で使用される統計力学に基づく手法です。

FEP法は1954年にロバート・W・ツヴァンジグによって導入されました。^{[1]自由エネルギー摂動法によれば、状態}Aから状態Bに移行する際の自由エネルギー差は、ツヴァンジグ方程式として知られる次の式から得られます。

${\displaystyle \Delta F(\mathbf {A} \to \mathbf {B} )=F_{\mathbf {B} }-F_{\mathbf {A} }=-k_{\text{B}}T\ ln \left\langle \exp \left(-{\frac {E_{\text{B}}-E_{\mathbf {A} }}{k_{\text{B}}T}}\right)\right\rangle _{\mathbf {A} },}$

ここで、Tは温度、k _Bはボルツマン定数、山括弧は状態Aのシミュレーション実行の平均を示します。実際には、状態Aの通常のシミュレーションを実行しますが、新しい構成が受け入れられるたびに、状態Bのエネルギーも計算されます。状態Aと状態Bの違いは、関係する原子の種類にある可能性があり、その場合、取得される Δ F は、1 つの分子を別の分子に「変異」するためのものです。または、形状の違いである可能性があり、その場合は、1 つ以上の反応座標に沿って自由エネルギー マップを取得します。この自由エネルギー マップは、平均力のポテンシャル(PMF)としても知られています。

自由エネルギー摂動計算は、2 つの状態間の差が十分に小さい場合にのみ適切に収束します。したがって、通常は摂動を一連の小さな「ウィンドウ」に分割し、個別に計算する必要があります。1 つのウィンドウと次のウィンドウのシミュレーション間で常に通信する必要がないため、各ウィンドウを異なる CPU で実行することで、プロセスを簡単に並列化できます。これは、「驚異的な並列」セットアップとして知られています。

FEP計算は、宿主-ゲスト結合エネルギー、 pKa予測、反応に対する溶媒効果、酵素反応の研究に使用されてきました。その他の用途としては、創薬におけるリガンドの仮想スクリーニング、in silico変異誘発研究^{[2] [3] 、抗体親和性成熟[4]}などがあります。反応の研究では、 FEPシミュレーションに使用される分子力学（MM）力場では結合の切断を処理できないため、反応中心の量子力学（QM）表現が必要になることがよくあります。QM計算とMM計算の両方の利点を備えたハイブリッド手法は、QM/MMと呼ばれます。

アンブレラサンプリングは、別の自由エネルギー計算手法であり、通常は「化学」座標ではなく「位置」座標の変化に関連する自由エネルギー変化を計算するために使用されますが、アンブレラサンプリングは、「化学」座標が動的変数として扱われる場合（KongとBrooksのLambda dynamicsアプローチの場合など）の化学変換にも使用できます。化学空間での平均力のポテンシャルを計算するための自由エネルギー摂動の代替手段は、熱力学的積分です。おそらくより効率的な別の代替手段は、ベネット受容比法です。自由エネルギー変化を化学構造のサブセクションに割り当てようとするFEPの適応法も存在します。^[5]

FEP 計算を実行するために、いくつかのソフトウェア パッケージが開発されています。以下は、最も一般的なプログラムの一部です。

• フレアFEP ^[6]
• FEP+ ^[7]
• アンバー^[8]
• ボス
• チャーム
• デズモンド
• グロマック
• マクロモデル
• モラリス^[9]
• NAMD
• ティンカー
• 質問
• ケロ^[10]

• 熱力学積分
• アンブレラサンプリング