タフトシン

タフトシン

名前
IUPAC名 L -スレオニル- L -リジル- L -プロリル- L -アルギニン
識別子
CAS番号	9063-57-4 いいえ
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
ケムスパイダー	21244387 いいえ
メッシュ	タフトシン
パブケム CID	24780
ユニ	型番 はい
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID901336069 DTXSID40920839、DTXSID901336069
InChI InChI=1S/C21H40N8O6/c1-12(30)16(23)18(32)27-13(6-2-3-9-22)19(33)29-11-5-8-15(29) 17(31)28-14(20(34)35)7-4-10 -26-21(24)25/h12-16,30H,2-11,22-23H2,1H3,(H,27,32)(H,28,31)(H,34,35)(H4,24 ,25,26)/t12-,13+,14+,15+,16+/m1/s1 いいえ キー: IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N いいえ
笑顔 O=C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O
プロパティ
化学式	Ｃ２１Ｈ４０Ｎ８Ｏ６
モル質量	500.593グラム/モル
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 いいえ 確認する （何ですか  ？） はいいいえ インフォボックス参照

タフトシンは、免疫グロブリンGの重鎖のFcドメイン（残基289-292）に位置するテトラペプチド（Thr-Lys-Pro-Arg、TKPR）です。免疫刺激作用があります。 1983年に初めて発見されたタフツ大学にちなんで名付けられました。^[1]

免疫グロブリンGからタフトシンを遊離させるには、2つの酵素が必要である。^[1]まず、脾臓酵素タフトシンエンドカルボキシペプチダーゼが重鎖のArg-Glu結合（292-293）に切り込みを入れる。アルギニンカルボキシ末端は、2番目の酵素カルボキシペプチダーゼβの作用を受けやすくなる。このように切り込みが入ったロイコキニンSは、遊離した状態、または適切な食細胞の外膜に結合した状態で組織や血液中に存在している。膜酵素ロイコキニナーゼは、結合したロイコキニンSに作用し、残基288と289（-Lys-Thr-）の間のトレオニンのアミノ末端でロイコキニンを切断する。遊離したタフトシンは生物学的に活性である。食細胞は、自身の活性化因子を遊離させるという独特の役割を果たす。ロイコキニナーゼは食細胞の外膜に存在し、ヒトやイヌの好中球、ウサギの腹膜顆粒球に存在します。最適pHは6.8で、非常に活性の高い酵素です。^[2]

最大刺激の半分は、約 100 nM で達成されます。貪食作用の刺激は、ヒト、イヌ、ウサギ、ウシの多形核白血球 (PMN) 細胞、マウスの肺および腹腔のマクロファージ、モルモットおよびマウスの骨髄細胞で得られます。この効果は、ペプチド類似体 Thr-Lys-Pro-Pro-Arg によって阻害されます。^[2]基礎活性は阻害されないため、基礎貪食作用は刺激後の経路とは異なる経路をたどる可能性があります。^[1]飲作用の刺激は貪食細胞にのみ作用し、培養されたマウス白血病細胞株には作用しません。^[2]

毛細血管内の好中球の垂直運動はタフトシンによって刺激され、その刺激はThr-Lys-Pro-Pro-Argによって阻害される。タフトシン類似体Thr-Pro-Lys-Argは刺激を示さなかった。^[2]

_{タフトシンは、粒子貪食を必要とせずに、O 2} ⁻と H ₂ O ₂の形成をかなり増強します。実験では、タフトシンのさまざまな濃度に対して迅速な反応が示されました。最適濃度は 375 nM でした。マクロファージのタフトシン刺激に対するこの反応は、キサンチンオキシダーゼシステムを通じて形成されるスーパーオキシドの約 90% を占めます。^[2]

腹腔内にタフトシンを注射すると、培養された脾臓および腹膜接着細胞の血清および上清中のTNFの形成が増加します。これはHL60白血病細胞を用いた試験管内実験でも実証されています。^[2]

タフトシンは抗原処理レベルで作用する。タフトシンの存在下で抗原が処理されると、Tリンパ球による抗原の取り込みが促進される。最大効果はタフトシン濃度5 x 10 ⁻⁸ Mで測定された。このプロセスは非常に特異的であり、タフトシンの構造的完全性に依存する。タフトシン抗原複合体は非常に免疫原性が高い。 ^[2]タフトシンT依存性抗原の注入後、抗原形成細胞の数が増加する。^[1]タフトシンは抗原依存性細胞性免疫を強化する。脾臓細胞の細胞毒性が大幅に増強される。^[2]

免疫調節剤による抗腫瘍免疫応答の増強は、網内系およびT細胞を介した腫瘍破壊を刺激することができる。タフトシンの細胞毒性増強に対する効果は、in vitroおよびin vivoの両方で評価された。^[2]

さまざまな動物モデルにおいて、タフトシンは静脈内または腹腔内に投与されたときに毒性を示さなかった。第 I 相試験では、タフトシンは進行癌の成人患者に 1 回静脈内投与 (体重 1 kg あたり 0.96 mg) されたとき、無毒であることが示された。白血球数の大幅な増加とリンパ球の細胞毒性の増強が顕著であった。第 II 相試験では、ペプチドを 1 回あたり合計 5 mg の投与量で週 2 回静脈内投与したが、ヒト患者でタフトシン関連の毒性は検出されなかった。^[2]

タフトシン欠損症は遺伝性の場合もあり^[1]、脾臓摘出後に発症することもあり、その結果、リンパ節の浸出を伴う感染性湿疹性皮膚炎、中耳炎、副鼻腔炎など、特定の疾患に対する感受性が高まります。後天性のタフトシン欠損症は、顆粒球白血病で血液中の好中球が合成タフトシンまたは血清ロイコキニンによる刺激を示さなかった場合に発生することがあります。血清中のタフトシン値は最小限か、存在しませんでした。^[2]

ポリまたはオリゴタフトシン誘導体はデリバリーシステムとして使用できます。たとえば、35～40単位の繰り返しは、熱帯マラリア原虫に対するマラリアワクチンの合成免疫原の調製のためのキャリアとして使用されました。^[3]タフトシンは、結核の治療におけるリファンピシン含有リポソームの作用を増強し、マウスでのヒトアスペルギルス症の治療におけるアムホテリシンB含有リポソームの作用を増強します。ポリタフトシンとの複合体はタフトシン様効果を保持し、エピトープ特異的抗体の産生を増加させます。^[4]

タフトシン配列は、IgG の 4 つのクラスすべてに出現します。ただし、IgG1 のごく一部であるロイコキニンのみがタフトシン活性を示します。タフトシンは、モルモット IgG2 でまったく同じ位置に出現します。マウス IgG1 類似体は、同じ場所にあるテトラペプチド Thr-Gln-Pro-Arg (TQPR) で、トリプレット コードの最初の塩基が 1 つ変化しています。タフトシン配列は、ラウシャー マウス白血病ウイルスの p12 タンパク質のアミノ末端から残基 9-12 に出現します。テトラペプチド Thr-Arg-Pro-Lys (TRPK) は、インフルエンザヘマグルチニンウイルス タンパク質の残基 214-217 にあります。イヌ類似体はテトラペプチド Thr-Lys-Pro-Lys (TKPK) です。^[1]ペプチド Thr-Arg-Pro-Arg (TRPR) は、消化管機能を持つ生物学的に活性な膵臓ポリペプチド 32–35 です。Thr-Arg-Pro-Arg、Thr-Lys-Pro-Lys、Thr-Arg-Pro-Lys は、Thr-Lys-Pro-Arg と同等の活性があります。Thr-Lys-Pro-Pro-Arg (TKPPR) は強力な阻害剤です。Lys-Pro-Pro-Arg (KPPR) は、ヒトおよびラットの PMN 白血球と単球の両方の貪食、スーパーオキシドアニオン生成、走化性の阻害剤でもあります。Tyr-Lys-Pro は、貪食、細胞運動、スーパーオキシドアニオン生成、IgE 依存性細胞傷害、β-グリクロニダーゼ放出、IL-1生成など、いくつかのマクロファージ機能にかなりの調節効果を発揮します。^[2]

セランクはタフトシンの延長版で、Pro-Gly-Pro が付加されており、Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (TKPRPGP) となっています。抗不安作用と向知性作用があると言われており、ロシアやその他の旧ソビエト圏の国々 で使用されています。