スティーブン・J・リパード

スティーブン・ジェームズ・リパード（1940年10月12日生まれ）は、マサチューセッツ工科大学のアーサー・エイモス・ノイズ名誉化学教授です。彼は、金属などの非生物物質と生物系との相互作用を研究する生物無機化学の創始者の一人と考えられています。 ^{[ 2 ] [ 3 ]} また、金属イオンと脳および神経系への影響を研究する金属神経化学の創始者の一人とも考えられています。 ^{[ 4 ]}彼は、タンパク質の構造と合成、メタンモノオキシゲナーゼ（MMO） の酵素機能、シスプラチン抗がん剤のメカニズムの理解において先駆的な研究を行ってきました。^{[ 3 ]}彼の研究は、がんの治療^{[ 4 ]}、環境のバイオレメディエーション^{[ 5 ]} 、合成メタノールベース燃料の開発^{[ 3 ]}に応用されています。

リパードはペンシルベニア州ピッツバーグで生まれ、 1958年にテイラー・アルダーダイス高校を卒業した。 1962年にハバフォード大学で学士号を取得した。^{[ 1 ]}当初は医学部進学を希望していたが、客員化学者フランシス・PJ・ドワイヤーによる医薬品化学 の講演に感銘を受け、博士課程では無機化学に専念することにした。 ^{[ 3 ]}リパードはMITでF・アルバート・コットン と共にレニウムオキソ錯体とクラスターの研究を行った。彼は「臭素レニウム酸塩の化学」という論文を完成させ、1965年にMITから博士号を取得した。^{[ 1 ] [ 6 ] [ 2 ] [ 7 ]}

リパードは1966年にコロンビア大学の教員に助教授として加わった。1969年に終身在職権を持つ准教授に昇進し、1972年に教授になった。^{[ 8 ]}

1983年、リパードは化学教授としてMITに戻った。^{[ 8 ]}彼は1989年からMITでアーサー・エイモス・ノイズ化学教授職を務めている。^{[ 9 ]} 彼と妻のジュディは1991年から1995年までMITのマクレガー・ハウスの寮長を務めた。^{[ 10 ]} リパードは1995年から2005年までMIT化学科長を務めた。^{[ 1 ]}彼は科学研究と学生指導で知られており、100人以上の博士号取得者を指導してきた。^{[ 11 ] [ 2 ] [ 12 ]}彼の学生は幅広い分野で活躍しているが、その理由の一つは「科学の最前線に出て、興味深い問題を選ぶ必要があるという強いメッセージを彼が伝えているから」である。^{[ 2 ]}彼の大学院生の40%は女性で、彼は彼女たちに「ハイリスク・ハイリターンのプロジェクト」を与えている。^{[ 2 ]}

リパードは、900を超える学術論文や専門論文を共著しており^{[ 1 ]} 、ジェレミー・バーグと共著で教科書​​『Principles of Bioinorganic Chemistry』（1994年）を執筆した^{[ 13 ]}。また 、書籍シリーズ『Progress in Inorganic Chemistry』の第11巻から第40巻まで編集した^{[ 14 ]。}さらに、1983年から1989年まで『Inorganic Chemistry』誌の編集委員を務め^{[ 2 ]}、1989年から2013年まで『Journal of the American Chemical Society』誌の編集委員を務め^{[ 2 ] [ 1 ]}、その他多数の雑誌の編集委員も務めた^{[ 8 ] 。}

リパードの研究活動は、生物学と無機化学の境界領域にあります。リパードは、金属錯体の物理的および構造的特性、それらの合成と反応、および生物系における金属イオンの関与の理解に重点を置いています。^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}分子結合の形成と切断は、多くの生化学的変換の根底にあります。鉄などの純粋な無機物質は、ヘモグロビンファミリーにおける酸素結合などの必須有機反応でしばしば必要とされます。リパードは、既存の生物系の生理学および病理学における金属錯体の役割をよりよく理解し、医療における金属イオンの可能な応用を特定しようとしています。^{[ 16 ]}

彼は、シスプラチンファミリーなどのプラチナ系抗がん剤の開発を含む多くの分野で大きな貢献をしてきました。 ^{[ 18 ]}また、メタン の構造と機能、および温室効果ガス炭化水素を消費する酵素にも関心を持っています。 ^{[ 19 ]} 金属神経化学では、脳内の金属イオンの分子活性を研究し、神経伝達物質やその他の生物学的シグナル伝達物質と相互作用する金属イオンを結合、追跡、測定するための光学センサーとMRIセンサーを開発しています。^{[ 20 ] [ 21 ]}

シスプラチン

シスプラチンは、多くの種類のがんに対する最も頻繁に使用される化学療法薬の1つです。1960年代にバーネット・ローゼンバーグによって発見されましたが、その作用機序は理解されていませんでした。^{[ 22 ] [ 23 ]}

リパードの研究室で行われた金属錯体と核酸の相互作用に関する初期の研究は、最初の金属インターカレーターの発見につながり、最終的にはシスプラチンのメカニズムの理解につながった。リパードと彼の学生は、DNAとRNAの配列を調べ、硫黄原子を糖リン酸骨格に組み込み、そこで水銀または白金錯体を特定の場所に選択的に結合させた。立体的にかさ高い白金錯体が水銀塩よりもtRNAの硫黄原子に結合するのに優れていることをカレン・ジェネットが発見したことで、研究者たちは白金錯体が二本鎖RNAの塩基対の間にインターカレーションすると提案した。^{[ 24 ]}これは、金属錯体がインターカレーションによってDNAに結合することを示す最初の実験的実証であった。白金テルピリジン錯体がDNA塩基対の間に挿入され、二重らせんをほどいた。^{[ 25 ]} ピーター・ボンドらは、繊維X線回折を用いて、インターカレーションされた白金錯体を表示し、DNA塩基対におけるインターカレーターの間隔が隣接排除則に従うという予測を確認することができた。^{[ 24 ] [ 26 ] [ 27 ]}

これにより、インターカレーション結合に関するその後の研究の基礎が築かれました。^{[ 25 ]}ジャクリーン・バートンらは電子顕微鏡を用いて、白金錯体の共有結合がDNAの超らせん構造を変化させ、二重らせんを「曲げたりほどいたり」することを示しました。 ^{[ 18 ] [ 28 ] [ 29 ]} さらに実験では、白金系薬剤が生物学的標的に結合するメカニズムが解明され、抗がん活性に関する知見が得られました。重要な成果としては、白金化一本鎖DNA上の主要付加物として鎖内d(pGpG)架橋が同定されたこと、^{[ 30 ]}二本鎖DNA上の主要付加物が同定されたこと、高移動度群タンパク質が白金化DNA架橋に結合することなどが挙げられます。^{[ 24 ] [ 21 ]}リパードとその同僚は、X線結晶構造解析などの技術を用いて、シスプラチンがDNA断片に結合するメカニズムを調べ、シスプラチンが腫瘍細胞に侵入してその活動を妨害する仕組みをよりよく理解しようとした。^{[ 3 ]} シスプラチンとDNAの相互作用により、DNA複製と転写のメカニズムを阻害するDNA-DNA鎖間および鎖内架橋が形成される。^{[ 22 ]} シスプラチンによって形成される鎖内架橋に加えて、単官能性金属錯体は、癌治療の可能性を示唆するかもしれない。^{[ 31 ] [ 32 ]}

リパードの研究室における関連研究分野には、プラチナブルーが含まれる。ジャクリーン・バートンは、結晶性のプラチナブルーであるピリドンブルーを合成し、構造を特徴づけた最初の人物である。それ以来、このような錯体の構造、特性、反応について広範な研究が行われてきた。^{[ 24 ] [ 33 ] [ 34 ]}

メタンモノオキシゲナーゼ

高分子結晶学を研究しているリパード研究室のメンバーは、細菌の多成分モノオキシゲナーゼの構造、メカニズム、および活性を研究してきました。^{[ 21 ] [ 35 ]} メタンモノオキシゲナーゼは、メタン資化菌と呼ばれる細菌に存在する酵素です。この酵素の主な機能は、メタン代謝の最初のステップとしてメタンをメタノールに水酸化することです。

エイミー・ローゼンツヴァイクは、リパードの大学院生として、メタンモノオキシゲナーゼ（MMO）の可溶性形態のタンパク質のX線構造を決定した。 ^{[ 2 ] [ 36 ]}リパードは、X線回折やその他のさまざまな方法を用いてこれらの化合物を研究し、その構造と機能に関する我々の理解を大きく広げた。MMOは地球の炭素循環に不可欠であり、その構造に関する知識は、メタノールベースの燃料のためのクリーンな技術の開発に役立つ可能性がある。^{[ 3 ]}メタンモノオキシゲナーゼは、バイオレメディエーションにも役立つ可能性がある。^{[ 5 ]}

2011年、リパードはオミッド・キャメロン・ファロクザドとロバート・ランガーと共にマサチューセッツ州ウォータータウンでブレンド・セラピューティクスを設立した。^{[ 50 ]} ブレンドは固形腫瘍がんの治療のための抗がん剤の開発に注力し、^{[ 51 ]}がん組織を標的とし、健康な細胞には影響を与えないことを目標とした。^{[ 52 ]}同社の独自の薬剤候補には、シスプラチンプロドラッグであるBTP-114と、腫瘍細胞に選択的に結合するように設計された標的リガンドであるBTP-277が含まれていた。^{[ 51 ] [ 52 ]} 2016年現在、ブレンドはこれらの2つのアプローチを追求するために、ターベダとプラコンという2つの独立した会社に分裂した。^{[ 53 ]}

Placon Therapeutics社は、プラチナ製剤を用いた癌治療薬を開発している。その一つが、Lippard氏の研究に基づき、アルブミン結合型プラチナプロドラッグプラットフォームを採用した初の臨床候補薬であるBTP-114である。BTP-114は、米国食品医薬品局（FDA）により、第1相癌治療臨床試験の実施が承認されている。

Tarveda Therapeutics社は、BTP-277（PEN-221に改名）およびその他のペンタリンを開発している。ペンタリンは、ペプチド配位子を用いて標的薬を腫瘍細胞に運ぶ独自の治療薬である。^{[ 53 ]}ペンタリンは、抗体薬物複合体に似ているがより小さいナノ粒子薬であり、「ミニスマート爆弾」と表現されている。これらは、密度の高い腫瘍性癌に浸透できると考えられている。^{[ 52 ]}

リパードは、米国科学アカデミー、米国医学研究所、米国芸術科学アカデミー^{[ 8 ]}、および米国哲学協会[ ⁵⁴ ]に選出されている。彼は、アイルランド王立アカデミー（2002年）[55]、^{イタリア化学会}（ 1996年）、ドイツ国立科学アカデミー（レオポルディーナ）（2004年） の名誉会員であり、ドイツのマックス・プランク研究所（1996年）の外部科学会員でも^{ある[ 56 ] 。}

彼はハバフォード大学^{[ 57 ]}、テキサスA&M大学^{[ 58 ]}、サウスカロライナ大学[ 59 ^]から名誉理学博士号を、エルサレム・ヘブライ大学から名誉博士号^{を授与されている[ 60 ]}。

リパードはキャリアを通じて多くの賞を受賞しており、^{[ 8 ]}特に2004年の国家科学賞、2014年のアメリカ化学会最高賞であるプリーストリー賞、 ^{[ 61 ]}および毎年1人のMIT教員に贈られる2014年のジェームズ・R・キリアン記念講演賞などが挙げられる。 ^{[ 12 ]}また、ライナス・ポーリング賞、^{[ 62 ]}セオドア・W・リチャーズ賞、^{[ 63 ]}およびウィリアム・H・ニコルズ賞も受賞している。^{[ 64 ]}生体無機化学および生体模倣化学における業績に対して、リパードはアメリカ化学会（ACS）からロナルド・ブレスロー賞^{[ 65 ]}およびアルフレッド・ベイダー賞^{[ 66 ]}を受賞している。無機化学および有機金属化学の研究、ならびに教育者としての役割により、彼はACS無機化学賞^{[ 67 ]}および無機化学における卓越した功績賞^{[ 68 ]}を受賞した。 2015年、リパードはフランクリン研究所からベンジャミン・フランクリン化学メダルを授与された^{[ 69 ]} 。 2016年には、化学研究の卓越性に対してFAコットンメダル^{[ 70 ] [ 71 ]}とロバート・A・ウェルチ財団からウェルチ化学賞^{[ 72 ]}を受賞した。 2017年には、アメリカ化学者協会ゴールドメダルを受賞した^{[ 73 ]}。

スティーブン・リパードは1964年にジュディス・アン・ドレズナーと結婚した。^{[ 74 ]}彼らにはジョシュとアレックスという2人の息子、義理の娘サンドラ、そしてルーシーとアニーという双子の孫娘がいる。^{[ 11 ]}ジュディ・リパードは2013年9月9日に亡くなった。^{[ 74 ]} スティーブンは2017年にワシントンDCに移り住み、そこで科学、執筆、コンサルティング、祖父業に精力的に取り組みながら、チェンバロの演奏と料理の腕を磨いている。

• リパード研究室
• スティーブン・J・リパード、MIT化学科プロフィール