グリコーゲン分岐酵素

1,4-α-グルカン分岐酵素（分岐酵素またはグリコーゲン分岐酵素とも呼ばれる）は、ヒトではGBE1遺伝子によってコードされる酵素である。^{[ 5 ]}

グリコーゲン分岐酵素は、グルコースの貯蔵形態であるグリコーゲンの合成中に、成長中のグリコーゲン分子に分岐を付加する酵素です。より具体的には、グリコーゲン合成中に、グルコース1-リン酸分子がウリジン三リン酸（UTP）と反応して、グルコースの活性型であるUDP-グルコースになります。次に、UDP-グルコースの活性化されたグルコシル単位が、グリコーゲンの末端残基のC-4位の水酸基に転移され、α-1,4-グリコシド結合が形成されます。この反応はグリコーゲンシンターゼによって触媒されます。重要なのは、グリコーゲンシンターゼはα-1,4-グリコシド結合の合成のみを触媒できるということです。グリコーゲンはグルコースの容易に動員される貯蔵形態であるため、伸長したグリコーゲンポリマーはグリコーゲン分岐酵素によって分岐され、グリコーゲンホスホリラーゼなどのグリコーゲン分解酵素に迅速な分解のための多くの末端残基を提供する。分岐はまた、グリコーゲンの溶解度を高め、浸透圧強度を低下させるという重要な効果もある。^{[ 6 ]}

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、グリコーゲン鎖の末端からα-1,4結合したグルコシル単位を、同じグリコーゲン鎖または隣接するグリコーゲン鎖のα-1,6位に転移させる反応を触媒するグリコーゲン分岐酵素です。鎖の分岐は、グリコーゲン分子の溶解度を高め、結果として細胞内の浸透圧を低下させるために不可欠です。この酵素は、肝臓細胞と筋肉細胞に最も多く存在します。この遺伝子の変異は、グリコーゲン蓄積症IV型（アンダーセン病とも呼ばれる）と関連しています。

この酵素は、トランスフェラーゼファミリーに属し、具体的には、ヘキソースを転移するグリコシルトランスフェラーゼ（ヘキソシルトランスフェラーゼ）に属します。この酵素クラスの系統名は、1,4-α- D-グルカン:1,4-α- D-グルカン6-α -D- (1,4-α- D-グルカノ)-トランスフェラーゼです。一般的に使用される他の名称には、分岐酵素、アミロ-(1,4→1,6)-トランスグリコシラーゼ、Q酵素、α-グルカン分岐グリコシルトランスフェラーゼ、アミロースイソメラーゼ、酵素的分岐因子、分岐グリコシルトランスフェラーゼ、酵素Q、グルコサントランスグリコシラーゼ、1,4-α-グルカン分岐酵素1、植物分岐酵素、α-1,4-グルカン:α-1,4-グルカン-6-グリコシルトランスフェラーゼ、デンプン分岐酵素などがあります。この酵素はデンプンとショ糖の代謝に関与する。

GBEはGBE1遺伝子によってコードされている。^{[ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

ヒト/げっ歯類体細胞ハイブリッド由来のDNAのサザンブロット解析により、GBE1は染色体3の短腕12.3の位置にある常染色体遺伝子であることが同定された。 ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} ヒトGBE遺伝子は、Saccharomyces cerevisiaeのGBE欠損の機能相補によっても単離された。^{[ 10 ]}単離されたcDNAから、遺伝子の長さは約3kbであることがわかった。^{[ 10 ]}さらに、コード配列は2,106塩基対からなり、702アミノ酸長のGBEをコードしていることがわかった。ヒトGBEの分子量は80,438 Daと計算された。^{[ 10 ]}

グリコーゲン分岐酵素は、α-アミラーゼ、プルラナス/イソアミラーゼ、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼ（CGT）、および分岐酵素を含むα-アミラーゼファミリーの酵素に属します。 ^{[ 11 ] [ 12 ]} X線結晶構造解析により、グリコーゲン分岐酵素は、それぞれわずかに非対称な4つのユニットを持ち、3つのドメインに組織化されています。鎖転移の長さを決定するアミノ末端ドメイン、基質選択性と触媒能力に関与するカルボキシル末端ドメイン、および中央の（α/β）バレル触媒ドメインです。^{[ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}アミノ末端ドメインは 7 つの β ストランドに配置された 128 残基からなり、カルボキシル末端ドメインは 7 つの β ストランドに配置された 116 残基からなり、(α/β) バレル ドメインは 372 残基からなります。中央の (α/β) バレル ドメインは α- アミラーゼ ファミリーのメンバーに共通していますが、さまざまなバレル ドメインの間には多数のバリエーションが存在します。さらに、これらのさまざまな α- アミラーゼ メンバーの二次構造の要素をつなぐループの間には、特に活性部位周辺で顕著な違いがあります。他のファミリー メンバーと比較して、グリコーゲン結合酵素はループが短く、その結果、より開いた空洞ができ、分岐糖などのかさ高い基質の結合に有利になります。 α-アミラーゼファミリーのメンバーの一次構造解析とX線結晶構造解析により、7つの残基、Asp335、His340、Arg403、Asp405、Glu458、His525、およびAsp526（大腸菌の番号付け）が保存されていることがわかりました。これらの残基は触媒作用と基質結合に関与しています。^{[ 11 ]}

他の生物のグリコーゲン結合酵素も結晶化され、構造が決定されており、大腸菌に見られるGBEとの類似点と相違点の両方が実証されている。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

グリコーゲンでは、10～14個のグルコース単位ごとに、グルコース単位の鎖が追加された側鎖が生じます。側鎖はグルコース単位の6番目の炭素原子にα-1,6-グリコシド結合で結合します。この結合は、一般にα-グルカン分岐酵素と呼ばれる分岐酵素によって触媒されます。分岐酵素は、7個のグルコース単位（この数には若干の変動があります）の鎖をグルコース単位のC-6位の炭素に結合させ、α-1,6-グリコシド結合を形成します。この酵素の特異性により、この7個の炭素の鎖は通常、別の鎖の非還元末端から3番目の位置にあるグルコース分子に結合します。この酵素は、転移されるグルコース単位の数と転移される位置に関して非常に特異的に作用するため、非常に特徴的な高度に分岐したグリコーゲン分子が生成されます。^{[ 20 ]}

この遺伝子の変異は、新生児のグリコーゲン蓄積症IV型（アンダーセン病としても知られる）および成人の多糖体病に関連している。^{[ 5 ] [ 21 ]}

GBE1遺伝子の約40の変異は、そのほとんどがグリコーゲン分岐酵素の点変異を引き起こし、幼児期に発症するグリコーゲン蓄積症IV型（GSD IV）の原因となっている。^{[ 9 ]} この疾患は、GBEの著しい欠乏または完全な欠如を特徴とし、その結果、ポリグルコサン体として知られる異常構造のグリコーゲンが蓄積する。^{[ 9 ]} グリコーゲンの蓄積は浸透圧の上昇につながり、細胞の膨張と死を引き起こす。^{[ 9 ]} この疾患によって最も影響を受ける組織は、肝臓、心臓、神経筋系であり、これらはグリコーゲン蓄積レベルが最も高い領域である。^{[ 9 ] [ 22 ]} 肝臓における異常なグリコーゲン蓄積は肝機能に干渉し、肝腫大や肝疾患を引き起こす可能性がある。^{[ 9 ] [ 23 ]} 筋肉では、分岐の著しい減少または欠如により細胞がグリコーゲンを効率的に分解できないため、筋力低下や筋萎縮につながる可能性がある。^{[ 9 ]} GBE1遺伝子の少なくとも3つの変異が、成人多糖体病（APBD）と呼ばれる別の疾患を引き起こすことがわかっています。^{[ 9 ] [ 24 ]} GSD IVではGBE活性が検出されないか、ごくわずかにしか検出されないのに対し、APBDではGBE活性が低下しているか、あるいは正常であるのが特徴です。^{[ 24 ]}この疾患では、異常なグリコーゲンがニューロンに蓄積し、さまざまな問題を引き起こす可能性があります。具体的には、この疾患の特徴として、上下運動ニューロンの混合による歩行困難、下肢の感覚喪失、および神経因性膀胱（脳、脊髄、または神経の状態により膀胱制御ができない問題）などがあります。^{[ 24 ] [ 25 ]}

• GeneReviews/NCBI/NIH/UWの成人多糖体疾患に関する項目
• 成人多糖体疾患に関するOMIMエントリ
• UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのQ04446（1,4-α-グルカン分岐酵素）。