溶媒モデル

計算化学において、溶媒モデルは溶媒和凝縮相の挙動を考慮した計算手法である。^{[1] [2] [3]}溶媒モデルは、溶液中で起こる反応やプロセスに適用できるシミュレーションや熱力学計算を可能にする。これらには、生物学的プロセス、化学的プロセス、環境的プロセスが含まれる。^[1]このような計算により、理解が深まり、物理的プロセスに関する新たな予測が可能になる。

溶媒モデルは、科学文献で広範囲にテストされ、レビューされてきました。さまざまなモデルは、一般的に明示的モデルと暗黙的モデルの 2 つのクラスに分けられ、それぞれに長所と短所があります。暗黙的モデルは、一般的に計算効率が高く、溶媒の挙動を合理的に説明できますが、溶質分子の周りの溶媒密度の局所的な変動を考慮できません。密度変動の挙動は、溶質の周りの溶媒の配列によるもので、水を溶媒として考える場合に特によく見られます。明示的モデルは、多くの場合、計算効率は低くなりますが、溶媒の物理的に空間的に分解された説明を提供できます。ただし、これらの明示的モデルの多くは計算負荷が高く、特定のフィッティング方法とパラメータ化が原因で、一部の実験結果を再現できない場合があります。ハイブリッド手法は、もう 1 つの選択肢です。これらの方法は、暗黙的および明示的目的の側面を取り入れて、溶媒の少なくともある程度の空間解像度を維持しながら、計算コストを最小限に抑えます。これらの方法を正しく使用するには、より多くの経験が必要になる場合があり、多くの場合、計算後の補正項が含まれます。^[4]

暗黙溶媒または連続溶媒は、暗黙溶媒分子を均質分極媒体で置き換えることができ、この媒体が良好な近似で同等の特性を与えるという仮定を受け入れるモデルである。^[1]明示的な溶媒分子は存在しないため、明示的な溶媒座標は与えられない。連続体モデルは、熱的に平均化された通常は等方性の溶媒を考慮するため、^[3]多くの状況で溶媒を妥当な精度で表すために使用できるパラメータはごくわずかである。主なパラメータは誘電率( ε ) であり、溶媒表面張力などの他のパラメータが追加されることが多い。誘電率は、溶媒の分極度を定義する値である。一般に、暗黙溶媒の場合、計算は、溶質をタイル状の空洞に封入することによって進められる (下の図を参照)。溶質を含む空洞は、溶媒を記述する均質分極連続体に埋め込まれる。溶質の電荷分布は、キャビティの表面で連続的な誘電場と出会い、周囲の媒体を分極させ、溶質の分極の変化を引き起こします。これにより、分極の変化に対する反応電位が定義されます。この再帰的な反応電位は、自己無矛盾になるまで反復されます。連続体モデルは、力場法や量子化学的な状況など、幅広く使用されています。量子化学では、電荷分布は第一原理 法（ハートリー・フォック（HF）、ポストHF、密度汎関数理論（DFT））から得られ、暗黙の溶媒モデルは、溶媒を溶質ハミルトニアンへの摂動として表します。一般に、数学的には、これらのアプローチは次のように考えることができます。^{[3] [5] [6] [7]}

${\displaystyle {\hat {H}}^{\mathrm {total} }(r_{\mathrm {m} })={\hat {H}}^{\mathrm {分子} }(r_{\mathrm { m} })+{\hat {V}}^{\text{分子 + 溶媒}}(r_{\mathrm {m} })}$

ここで、溶媒の暗黙的な性質は上記の式で数学的に表されており、式は溶質分子の座標にのみ依存していることに注意してください。右辺の2番目の項は相互作用演算子で構成されています。これらの相互作用演算子は、気体の無限に分離されたシステムから連続溶液のシステムに移行した結果としてのシステムの応答を計算します。したがって、反応をモデル化する場合、このプロセスは気相での反応をモデル化し、この反応のハミルトニアンに摂動を与えることに似ています。^[4]${\displaystyle (r_{\mathrm {m} })}$${\displaystyle {\hat {V}}^{\text{分子 + 溶媒}}}$

${\displaystyle Q(m)=Q_{\mathrm {空洞} }+Q_{\mathrm {静電} }+Q_{\mathrm {分散} }+Q_{\mathrm {反発} }}$

${\displaystyle G=G_{\mathrm {空洞} }+G_{\mathrm {静電} }+G_{\mathrm {分散} }+G_{\mathrm {反発} }+G_{\text{熱運動}} }$

上: 連続溶媒和モデルで一般的に考慮される4つの相互作用演算子。下: 連続溶媒和モデルからの5つの寄与ギブスエネルギー項。^[5]

相互作用演算子は明確な意味を持ち、物理的によく定義されています。1つ目 - 空洞生成。溶質を収容するのに適したサイズと形状の空洞を溶媒内に構築するために消費されるエネルギーを表す項。物理的には、溶媒内に空隙を作成するときに溶媒構造を圧縮するためのエネルギーコストです。2つ目 - 静電エネルギー。この項は、溶質と溶媒の分極を扱います。3つ目 - 量子力学的分散エネルギー。溶媒電荷分布の平均化手順を使用して近似できます。^[5] 4つ目 - 量子力学的交換反発の近似。暗黙の溶媒を考えると、この項は高レベルの理論計算に対してのみ近似できます。

これらのモデルは、モデル化される溶媒が単一の関数でモデル化できる場合、つまり溶媒がバルクから大きく変化しない場合に、有用な貢献をすることができます。また、溶媒が反応またはプロセスの活性成分ではない場合に、おおよその溶媒効果を含めるための有用な方法にもなります。さらに、コンピュータリソースが限られている場合は、明示的な溶媒分子の代わりに暗黙的な溶媒近似を呼び出すことで、かなりの計算リソースを節約できます。暗黙的な溶媒モデルは、反応の計算調査で溶媒をモデル化し、水和ギブスエネルギー（Δ _hyd G）を予測するために適用されています。^[8] いくつかの標準モデルが存在し、すべて多くの状況でうまく使用されています。分極連続体モデル（PCM）は、一般的に使用される暗黙的なモデルであり、いくつかのバリエーションの誕生の種となっています。^{[5]このモデルは、元の}ポアソン方程式の拡張であるポアソン-ボルツマン方程式に基づいています。溶媒和モデル (SMx) と密度に基づく溶媒和モデル (SMD) も広く使用されています。SMx モデル (x はバージョンを示す英数字のラベル) は、一般化されたボルン方程式に基づいています。これは、任意のキャビティ形状に適したポアソン方程式の近似です。SMD モデルは、PCM と同様にポアソン-ボルツマン方程式を解きますが、キャビティを構成する特定のパラメータ化された半径のセットを使用して解きます。^[9] COSMO溶媒和モデルは、もう 1 つの一般的な暗黙の溶媒和モデルです。^[10]このモデルは、正確な誘電方程式の高速で堅牢な近似であるスケーリングされた導体境界条件を使用し、PCM と比較して外れ値の電荷誤差を減らします。^[11]この近似により、正確な解に対する平均平方根偏差は 0.07 kcal/mol のオーダーになります。^[12]

明示的溶媒モデルは、溶媒分子を明示的に扱います (つまり、座標と通常は少なくとも分子の自由度の一部が含まれます)。これは、連続体モデルとは対照的に、溶質と直接的かつ特定の溶媒相互作用がある、より直感的に現実的な図です。これらのモデルは、通常、分子力学(MM) および分子動力学 (MD) またはモンテカルロ(MC) シミュレーションの適用で発生しますが、一部の量子化学計算では溶媒クラスターを使用します。分子動力学シミュレーションにより、科学者は離散時間間隔での化学システムの時間的変化を研究できます。これらのシミュレーションでは、多くの場合、分子力学力場が使用されます。分子力学力場は、一般的に経験的かつパラメーター化された関数であり、大規模なシステムの特性と動きを効率的に計算できます。^{[6] [7]} パラメーター化は、多くの場合、より高レベルの理論または実験データに対して行われます。MC シミュレーションでは、システムを摂動させ、摂動後のエネルギーを計算することで、システムのポテンシャル エネルギー面を調査できます。アルゴリズムが新たに摂動されたシステムを受け入れるかどうかを決定するのに役立つ事前基準が定義されます。

一般的に、力場法は、バッキンガムポテンシャルやレナード・ジョーンズポテンシャルなど、結合伸張、角度曲げ、ねじれ、および反発と分散を表す項を含む、同様のエネルギー評価関数に基づいています。水などの一般的に使用される溶媒では、多くの場合、理想化されたモデルが生成されます。これらの理想化されたモデルを使用すると、全体的な精度を大幅に損なうことなく、エネルギー計算で評価される自由度を減らすことができます。ただし、これにより、特定のモデルが特定の状況でのみ有用になる場合があります。TIPXP（Xはエネルギー評価に使用されるサイトの数を示す整数）^[13]や水の単純な点電荷モデル（SPC）などのモデルは、広く使用されています。この種の典型的なモデルでは、固定数のサイト（水の場合は通常3つ）を使用し、各サイトにパラメーター化された点電荷と反発および分散パラメーターを配置します。これらのモデルは、結合長や角度などのジオメトリの側面が固定された状態で、一般的に幾何学的に制約されています。^[14]

2010 年頃以降の明示的溶媒モデリングの進歩により、現在作成中の新世代の分極力場が使用されるようになりました。これらの力場は、分子の電荷分布の変化を説明することができます。これらの力場の多くは、分子の電荷異方性を反映できる多重極モーメント（点電荷ではなく）を利用するように開発されています。そのような方法の 1 つが、生体分子アプリケーション向け原子多重極最適化エネルギー (AMOEBA) 力場です。^[15]この方法は、イオンの溶媒和ダイナミクスの研究に使用されています。^[1]凝縮相システムに適用されているその他の新しい分極力場には、アブ イニシオ計算によるフラグメント間の相互作用の合計 (SIBFA) ^[16]と量子化学トポロジー力場 (QCTFF) があります。^[17]分極水モデルも作成されています。いわゆるスプリング電荷（COS）モデルは、相互作用部位の1つが柔軟（スプリング上）であるため、水モデルに分極能力を与えます。^[18]

ハイブリッドモデルは、その名前が示すように、明示的モデルと暗黙的モデルの中間に位置します。ハイブリッドモデルは通常、暗黙的モデルまたは明示的モデルのいずれかに近いと考えられます。この文脈では、量子力学と分子力学の混合モデル ( QM/MM ) スキームが考えられます。ここでの QM/MM 法は、明示的モデルに近いものです。溶質を含む QM コア処理と、少数の明示的溶媒分子を想定できます。2 番目の層は MM 水分子で構成され、最後の 3 番目の層はバルクを表す暗黙的溶媒です。参照相互作用サイトモデル (RISM) は、暗黙的溶媒表現に近いものと考えられます。RISM では、溶媒密度がローカル環境で変動し、溶媒シェルの挙動を記述できます。^{[1] [2] [5]}

QM/MM法では、システムの一部、たとえば生体分子の活性部位を量子力学で計算し、システムの残りの部分を MM 力場を使用してモデル化することができます。暗黙の溶媒を使用して第 3 層まで続けることで、すべての明示的な溶媒分子を使用するよりも安価にバルク水効果をモデル化できます。QM/MM 技術では、さまざまな組み合わせを使用できます。または、いくつかの明示的な溶媒分子を QM 領域に追加し、残りの溶媒を暗黙的に処理することもできます。以前の研究では、暗黙の溶媒に明示的な溶媒分子を追加した場合の結果がまちまちでした。1 つの例では、暗黙の COSMO 水モデルを使用して、QM 計算に最大 3 つの明示的な水分子を追加しました。結果は、暗黙の溶媒または明示的な溶媒のいずれかのみを使用すると実験によく近似できることを示唆していますが、混合モデルでは結果がまちまちで、追加された明示的な溶媒分子の数に多少依存する可能性があります。^[19]

RISM は古典的な統計力学の方法論であり、液体の積分方程式理論 (IET) にそのルーツがあります。溶媒を統計的にモデル化することで、システムのダイナミクスを理解できます。溶媒のダイナミクスはいくつかのプロセスで重要になる可能性があるため、これは静的モデルよりも便利です。統計モデル化は、放射分布関数(RDF) を使用して行われます。RDF は、溶媒原子/分子が特定の領域または参照点 (通常は溶質分子として取られます) から特定の距離にある確率を表すことができる確率関数です。RISM 理論では、参照点からの溶媒原子と分子の位置の確率を決定できるため、溶媒シェル構造を直接導き出すことができます。^[20]

分子オルンシュタイン-ゼルニケ方程式（MOZ）はRISM計算の出発点です。^[5] MOZ方程式では、溶媒和系は3次元空間で3つの空間座標（r）と3つの角度（Θ）によって定義できます。相対RDFを使用すると、溶媒和系のMOZ方程式は全相関関数h（r - r';ʘ - ʘ'）を定義できます。方程式は高次元（6D）です。

${\displaystyle h(rr';\Theta -\Theta ')=g(rr';\Theta -\Theta ')-1}$

${\displaystyle h(r;\Theta )}$は全相関関数であり、はrで区切られた1つの分子から他の分子への直接的な影響を考慮した動径分布関数である。^[5]${\displaystyle g(r;\Theta )}$

球面対称性を仮定するのは一般的な近似であり、これにより方向（角度）の自由度を取り除くことができる。MOZ方程式は、全相関関数を2つに分割する。最初の直接相関関数c(r)は、距離rにわたって1つの粒子が他の粒子に与える影響を考慮する。2番目の間接相関関数は、システム内の3番目の粒子の影響を考慮する。間接相関関数は、2番目と3番目の粒子間の全相関関数に加えて、1番目と3番目の粒子間の直接相関関数として与えられる。^[21]${\displaystyle c(r_{1,3})}$${\displaystyle h(r_{2,3})}$

${\displaystyle h(r)=c(r_{1,2})+\int \mathrm {d} r_{3}\,c(r_{1,3})\rho (r_{3})h(r_{2,3})}$

球対称性を仮定したオルンシュタイン-ゼルニケ方程式。ρ は液体の密度、r は分離距離、h(r) は全相関関数、c(r) は直接相関関数です。

h(r) と c(r) は MOZ 方程式の解です。h(r) と c(r) を解くには、別の方程式を導入する必要があります。この新しい方程式は閉包関係と呼ばれます。正確な閉包関係は不明です。いわゆるブリッジ関数の正確な形式が不明であるため、近似を導入する必要があります。有効な近似はいくつかありますが、最初のものは HyperNetted Chain (HNC) で、閉包関係の未知の項をゼロに設定します。HNC は粗雑に見えますが、一般的に非常にうまく適用されていますが、収束が遅く、場合によっては発散する動作を示します。^[22]現代的な代替閉包関係として、部分線形化 HyperNetted Chain (PLHNC) または Kovalenko Hirata 閉包が提案されています。^[23] PLHNC は、カットオフ値を超えると指数関数を部分的に線形化します。これにより、方程式の収束がはるかに確実になります。^[4]

${\displaystyle h_{\alpha }(r)={\begin{cases}\mathrm {e} ^{-\beta U(r)+T(r)}-1&({\text{when}}-\beta \upsilon _{a}(r)+h_{a}(r)-c_{a}(r)\leq 0)\\-\beta U(r)+T(r)&({\text{when}}-\beta \upsilon _{a}(r)+h_{a}(r)-c_{a}(r)>0)\end{cases}}}$

PLHNC 閉包（ここで、およびは相互作用ポテンシャル）は、典型的な相互作用ポテンシャルを以下に示します。T(r) は間接相関関数であり、合計相関関数と直接相関関数の差です。 ${\displaystyle \beta ={\frac {1}{k_{B}T}}}$${\displaystyle U(r)}$

${\displaystyle U(r)=4\epsilon \left[\left({\frac {\sigma _{1}}{r_{12}}}\right)^{12}-\left({\frac {\sigma _{2}}{r_{12}}}\right)^{6}\right]+{\frac {Q_{1}Q_{2}}{r_{12}}}}$

RISM方程式には様々な近似法がある。2つの一般的な近似法は3D RISMと1D RISMである。^[1]これらの近似RISMモデルには既知の欠陥がある。3D RISMは空洞形成項の推定が不十分である。1D RISMは溶質周囲の溶媒密度の空間相関を適切に考慮していないことが判明している。しかし、どちらの方法も計算が速く、1D RISMは最新のコンピュータで数秒で計算できるため、高スループット計算に魅力的なモデルとなっている。3D RISMと1D RISMの両方で、従来の暗黙的および明示的モデルと同等の精度の予測を実現する補正スキームが提案されている。^{[22] [24] [25]}

COSMO -RSモデルは、連続 COSMO 計算から得られた表面分極電荷密度を使用して、隣接分子との相互作用エネルギーを推定する別のハイブリッド モデルです。COSMO-RS は、最初の溶媒和殻内の水素結合などの再配向と強い方向性相互作用の大部分を説明できます。このモデルは熱力学的に一貫した混合熱力学をもたらし、化学工学アプリケーションでは UNIFACに加えてよく使用されます。

定量的構造活性相関 ( QSAR )/定量的構造特性相関 ( QSPR ) は、凝縮溶媒相で起こる物理的プロセスを直接モデル化することはできませんが、溶媒および溶媒和特性と活性、例えば溶質の溶解度についての有用な予測を提供することができます。^{[26] [27] [28] [4]}これらの方法は、単純な回帰モデルから高度な機械学習法まで多岐にわたります。 一般に、QSAR/QSPR 法には記述子が必要です。記述子にはさまざまな形式があり、対象のシステムの物理的特徴と特性を表すために使用されます。記述子は通常、物理的特性に関する情報を保持する単一の数値です。^[29]次に、回帰モデルまたは統計学習モデルを適用して、記述子と対象特性との相関関係を見つけます。通常、既知のデータは実験測定から得られますが、同様の方法を使用して記述子を理論値または予測値と相関させることができない理由はありません。現在、より正確な実験データを使用してこれらのモデルをトレーニングした場合、そのようなモデルからの予測がより正確になるかどうかが議論されています。^[30]

最近では、ディープラーニングの台頭により、分子の埋め込み表現を生成するための多くの方法が提供されている。^{[31] [27]} これらの方法のいくつかは、溶解度予測などの溶媒和特性にも適用されている^[32]

^[27]