セカロン酸

セカロン酸は、エルゴフラビンおよびエルゴクリシンAに近縁のキサントン誘導体のグループで、エルゴクロムと総称され、ライ麦に寄生する菌類Claviceps purpureaから主要な麦角色素として最初に単離されたマイコトキシンの一種に属します。^{[1] [2]} 昔から、特に中世ヨーロッパでは、麦角を含む穀物の摂取が、麦角中毒として知られる集団中毒を繰り返し引き起こしてきました。これは、小麦粉がC. purpureaに汚染されたことによる、有毒な麦角アルカロイドやエルゴクロムなどのマイコトキシンによって引き起こされます。C . purpureaでのセカロン酸の合成を担う遺伝子群が特定されています。^{[3]セカロン酸Aの}異性体であるセカロン酸Dは、ペニシリウム・オキサリカムという菌類から単離された主要な環境毒素であり、収穫したばかりのトウモロコシの主要な微生物汚染物質であり、食品の汚染を通じて毒性を引き起こします。^{[1] [2]}

• 主要な麦角エルゴクロムとセカロン酸D
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  セカロン酸A
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  セカロン酸B
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  セカロン酸C
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  セカロン酸D
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  エルゴフラビン
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  エルゴクリシンA

セカロン酸A、B、D、エルゴフラビンは、C. purpureaでの発生に加えて、他の菌類からも単離されており、3つのセカロン酸はさまざまな地衣類からも見つかっています。 ^[1] 現在までに、エルゴクロムファミリーの少なくとも22のメンバーが単離され、構造が同定されており、^{[4]これには、菌類}Phoma terrestrisからのセカロン酸E（セカロン酸Aのエナンチオマー）、菌類Aspergillus aculeatusからのセカロン酸F 、菌類Pyrenochaeta terrestrisからのセカロン酸Gが含まれます。^{[1]さらに、二量体セカロン酸のモノマー単位、すなわちヘミセカロン酸B、およびE（ブレノリドAおよびE）は、} Carpobrotus edulis由来の内生菌類Blennoria sp . から単離されています。^[4]

二次代謝産物であるマイコトキシンのセカロニックファミリーは、興味深い生物活性を示す。セカロニック酸Aには抗腫瘍特性があり、ラット皮質ニューロンにおけるコルヒチンの毒性も軽減する。^{[5]さらに、}パーキンソン病のマウスモデルにおいて、セカロニック酸Aはドーパミン作動性ニューロンの死 を防ぐことが実証されている。 ^{[6]セカロニック酸Bにも抗腫瘍活性がある。B16}マウス黒色腫 に対して試験したところ、低マイクロモル範囲で活性があることが判明した。^[7]また、グラム陽性菌（Bacillus megaterium）およびグラム陰性菌（Escherichia coli ） に対する効果的な抗菌剤であることが証明され、（ Microbotryum violaceum）に対して抗真菌性、（Chlorella fusca ）に対して抗藻類性であることがわかった。^[4]セカロニック酸D（SAD）は有毒で催奇形性の代謝産物である。胎児発育中に注射されたSADに曝露されたラットの発達において、催奇形性効果が観察されました。^[1] SADは、多剤耐性（MDR）細胞とその親細胞に対して強力な細胞毒性を示しました。SADの抗腫瘍活性の調査では、カルパイン-1活性化によるABCG2分解の誘導により、SP細胞に対して強力な細胞毒性活性を発揮することが示されました。^[8] エルゴフラビンは、特に膵臓、腎臓、肺の癌細胞において増殖の顕著な阻害を含む優れた抗炎症活性と優れた抗癌活性を示しました。^[9]セカロン酸Dと同様のメカニズムを介してその効果を発揮している可能性があります。

エルゴフラビンは、1958年に麦角から初めて純粋な形で単離されました。^[10] 1963年に2,2'-ビアリール結合二量体であることが示され、その年に単結晶X線解析によって構造が確認されました。^[1] その後の10年間で、セカロン酸A、B、C、D、エルゴクリシンAの構造も同様にしっかりと確立され、^[11]当初は2,2'-結合、4,4'-結合、さらには2,4'-結合であるかどうかについて論争がありましたが^[1] 、ビフェニル残基間の結合はすべて2,2'-結合であることが確認されました。^[12] 既知のセカロン酸では、メチル基とメトキシカルボニル基の置換基は互いにトランスであることが分かっており、セカロン酸Aの結晶構造のX線解析では、2,2'-ビアリール結合は非平面であり、2つのビフェニル平面間の角度は36.5°であることが示されました。^[1]

テトラヒドロキサントン含有セカロン酸は塩基性条件下では不安定であることが実証されており、エーテル結合の置換により容易に異性化を起こすことができる。 ^[1] 2-2'結合セカロン酸Aは、室温でDMSO中で13時間かけて2-4'結合セカロン酸Aと4-4'結合セカロン酸Aに異性化し、3.2 : 2 : 1の平衡に達する。^[13]この異性化は塩基（DMSO/ピリジン）の存在下でより速く進行する。

エルゴフラビンとセカロン酸の合成における共通の重要な特徴は、保護されたヨードアリールモノマーをCuまたはPdで二量化することである。1971年にホレイがヘミエゴフラビン1からエルゴフラビン3を合成した方法は、ウルマン反応条件下で2つの保護された2-ヨードヘミエゴフラビンモノマー2を銅と低収率でカップリングさせ、続いて酸で脱保護することで達成された。^{[11] [12]}

同様に40年以上後、ポルコはより不安定なセカロン酸Dを室温で2つの保護されたヨードモノマーをスズ化合物を介してCuClとカップリングさせることで60%の収率で合成しました^{[14] 。一方、ティーツェは、鈴木条件下で70℃で2つの保護されたヨードモノマーをPd(OAc)} ₂とカップリングさせることで、85%の収率でセカロン酸Eの同様の合成を達成しました^[15]。