薬物耐性

薬物耐性または薬物不感受性は、薬物の反復使用後に被験者の薬物に対する反応が低下することを説明する薬理学的概念です。薬物耐性は時間の経過とともに徐々に発達します。投与量を増やすと薬物の効果が再び増強される可能性がありますが、これは耐性を加速させ、薬物の効果をさらに低下させる可能性があります。薬物耐性は薬物使用の指標ですが、必ずしも薬物依存や中毒と関連しているわけではありません。^{[ 4 ]}耐性発達のプロセスは可逆的であり（例えば、薬物休止期間^{[ 5 ]}によって）、生理学的要因と心理的要因の両方が関与する可能性があります。^{[ 6 ]}耐性は、医薬品目的または娯楽目的で服用される薬物で発生する可能性があります。^{[ 7 ]}

副作用に対する薬物耐性が発達することもあり、^{[ 8 ]}この場合、耐性は望ましい特性である。耐性を高めることを目的とした医療介入（例えば、アレルギー反応を軽減するために、より多くのアレルゲンに徐々に曝露させるアレルゲン免疫療法）は、薬物脱感作と呼ばれる。^{[ 9 ]}

薬物耐性の反対の概念は逆耐性であり、この場合、被験者の反応または効果は繰り返し使用後に増加します。この2つの概念は矛盾するものではなく、耐性が逆耐性につながる場合もあります。たとえば、大酒飲みは最初はアルコールに対する耐性を発達させます（同様の効果を得るためにはより多くの量を飲まなければなりません）が、過度の飲酒は肝臓の損傷を引き起こし、その結果、ごく少量のアルコールを飲んだだけでも酩酊する危険性が高まります。^{[ 10 ]}

薬物耐性は、薬物の明らかな副作用を患者がどの程度許容できるかを示す薬物耐容性と混同してはならない。

タキフィラキシーは、薬剤投与後に突然短期間で耐性が発現する症例を指す薬剤耐性のサブカテゴリーです。^{[ 11 ]}これは、神経系や免疫系に作用する薬剤でよく見られます。タキフィラキシーの正確なメカニズムは薬剤によって異なり、受容体の脱感作、神経伝達物質やメディエーターの枯渇、生理的適応などが含まれる場合があります。^{[ 12 ]}

薬力学的耐性は、物質に対する細胞応答が繰り返し使用によって低下したときに始まります。薬力学的耐性の一般的な原因は、物質の高濃度が受容体と常に結合し、継続的な相互作用によって脱感作することです。^{[ 13 ]}他の可能性としては、受容体密度の低下（通常は受容体アゴニストに関連しています）、活動電位発火率の変化につながる他のメカニズム、またはタンパク質転写の変化などの適応が挙げられます。^{[ 14 ] [ 15 ]}受容体拮抗薬に対する薬力学的耐性は、その逆、つまり受容体発火率の増加、受容体密度の増加、またはその他のメカニズムを伴います。

薬力学的耐性のほとんどは薬物への持続的な曝露後に発生するが、急性または即時の耐性（タキフィラキシー）が発生することもある。^{[ 16 ]}

薬物動態学とは、薬物の吸収、分布、代謝、排泄（ADME）を指します。すべての精神活性薬は、まず血流に吸収され、血液によって作用部位を含む体内の様々な部位に運ばれ（分布）、何らかの形で分解され（代謝）、最終的に体外に排出されます（排泄）。これらの要因はすべて、薬物の効力、副作用、作用持続時間など、薬物の重要な薬理学的特性を決定する上で非常に重要な要素となります。

薬物動態学的耐性（体内動態耐性）は、作用部位に到達する物質の量が減少することによって生じます。これは、薬物の分解に必要な酵素（例えばCYP450酵素）の誘導が増加することによって引き起こされる可能性があります。これは、エタノールなどの物質で最もよく見られます。

この種の耐性は経口摂取で最も顕著に現れる。なぜなら、他の投与経路では初回通過代謝を回避できるからである。酵素誘導は、薬剤の反復使用によって薬剤の効果が減弱する耐性現象の一因となっている。しかし、これは耐性を引き起こす複数のメカニズムのうちの一つに過ぎない。

特定の精神活性薬の使用に伴い、行動耐性が生じる。これは、メタンフェタミンによる運動活動の増加など、薬物の行動効果に対する耐性が、繰り返し使用することで生じる現象である。これは、薬物とは無関係な学習、または脳における薬力学的耐性の一形態として生じる可能性がある。前者の行動耐性のメカニズムは、練習を通して薬物誘発性の障害を積極的に克服する方法を学習することによって生じる。行動耐性はしばしば状況依存的であり、つまり、耐性は薬物自体ではなく、薬物が投与される環境に依存する。^{[ 17 ]}行動感作は、これとは反対の現象を説明する。