ポリアミン酸化酵素

ポリアミン酸化酵素（PAO）は、分子状酸素を受容体として、ポリアミン供与体の第二級アミノ基の炭素-窒素結合を酸化する酵素フラビンタンパク質である。一般化されたPAO反応は、3つの基質（水、酸素、第一級および第二級アミノ基の両方を持つポリアミン）を3つの生成物（過酸化水素、アミノアルデヒド、第一級アミン）に変換する。異なる生物には、異なる基質特異性を持つ異なるPAOが存在する。系統発生解析によると、PAOは真核生物で一度進化し、分岐進化と遺伝子重複イベントによって多様化した可能性が高いが、一部の原核生物は水平遺伝子伝播によってPAOを獲得している。^[1]

一般化された PAO 反応。R3 は水素原子ですが、アセチル化ポリアミンの場合はアセチル基になります。

構造とメカニズム

トウモロコシ、ビール酵母、マウス由来のPAOの構造には、基質結合ドメインとFAD補因子を非共有結合で固定するFAD結合ドメインが含まれています。 ^[2]^[3]^[4]活性部位はこれらのドメインの界面に位置しています。

PAO の活性部位は多様ですが、いくつかの特徴は不可欠です。PAO 遺伝子の活性部位アミノ酸コドンで最も厳密に保存されているのは、位置 300 のK残基と位置 403 の芳香族残基 ( F、Y、またはH ) です (数字はトウモロコシに含まれる PAO である ZmPAO1 の配列における相同位置を示します)。^[1] K300 は水分子と水素結合し、水分子は FAD の触媒 N5 窒素原子とも水素結合します。トウモロコシでは、この複合体は補因子の酸化還元電位と再酸化速度を調節し、還元された補因子の安定化またはイミン加水分解に関与している可能性があります。^[6]位置 403 の電子密度の高い芳香族環は、基質のアミノ基と相互作用する可能性があります。^[7]基質の配置には、他のより可変的な活性部位残基との弱い相互作用が関与しています。^[8]

活性部位では、FAD が第二級アミンをイミンに酸化し、その後、水がこれを加水分解してアミノアルデヒドと第一級アミンを生成します。分子状酸素が FAD を再酸化して過酸化水素を生成します。

マウスのN1-アセチルスペルミン酸化酵素の構造に基づくFADによるポリアミン酸化の3つの可能なメカニズム^[9] 。酸化される2級アミンは電荷中性の脱プロトン化状態にある必要があります。この酸化は、水素化物移動（左）、ラジカル抽出（中央）、または共有結合した補因子基質中間体による求核攻撃（右）によって進行する可能性があります。構造を考えると、3つすべてが同等に妥当であり、どれも真のメカニズムとして確認されていません。
ポリアミン酸化の水素化物移動機構
ポリアミン酸化のラジカル機構
ポリアミン酸化の求核メカニズム

代謝

PAOはポリアミン分解の中心です。異なる有機反応生成物は異なる運命を持つ異なる代謝産物をもたらします。すべてのPAO反応は過酸化水素を放出するため、PAOは活性酸素種の代謝に結びついており、これはプログラム細胞死の経路と重なります。^[11]

ポリアミンの分解は、哺乳類の腫瘍細胞でしばしば亢進している。ポリアミン酸化の下流の分子は、細胞増殖において役割を果たす。スペルミジンは、 mRNAの翻訳を可能にする真核生物翻訳開始因子5Aアイソフォーム1（eIF5A）を活性化するヒプシンの前駆体である。プトレッシンは、 mTOR複合体1と真核生物翻訳開始因子4E（eIF4FE）に影響を及ぼす。このため、臨床試験のさまざまな段階にある複数の抗がん剤がPAOを標的としている。^[12]

植物では、ポリアミンの分解はストレス反応や果実の成熟と密接に関係しています。^[13]

参考文献

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[:02-1] Salvi, Daniele; Tavladoraki, Paraskevi (2020-10-20). 「ポリアミン酸化酵素の生命の樹」. Scientific Reports . 10 (1): 17858. Bibcode :2020NatSR..1017858S. doi :10.1038/s41598-020-74708-3. ISSN 2045-2322. PMC 7576179. PMID 33082384 .

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