オルソレオウイルス

オルソレオウイルス
オルソレオウイルスカプシドのタンパク質構造のクライオ電子顕微鏡写真
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	リボウイルス
王国：	オルタナウイルス科
門:	デュプロルナビリコタ
クラス：	レセントビリセテス
注文：	レオウイルス科
家族：	セドレオウイルス科
亜科:	スピナレオウイルス科
属:	オルソレオウイルス
種
鳥類オルソレオウイルス ヒヒオルソレオウイルス ブルームオルソレオウイルス マラピツィオルソレオウイルス 哺乳類オルソレオウイルス ネルソンベイオルソレオウイルス ネオアビアンオルソレオウイルス 魚類オルソレオウイルス 爬虫類オルソレオウイルス テスツジンオルソレオウイルス

オルソレオウイルスは、レオウイルス科スピナレオウイルス亜科に属するウイルス属である。脊椎動物が自然宿主となる。この属には10種が存在する。この属に関連する疾患には、軽度の上気道疾患、胃腸炎、胆道閉鎖症などがある。哺乳類オルソレオウイルス3（デアリングT3D株）は、変異細胞で優先的に細胞死を誘導するため、固有の腫瘍溶解特性を示す。 ^{[1] [2]}

「オルソレオウイルス」という名前は、ギリシャ語で「まっすぐ」を意味する「オルト」と、「呼吸器腸管孤児ウイルス」のR、E、Oの文字をとったレオウイルスに由来しています。オルソレオウイルスは、既知の疾患との関連が知られていなかったため、孤児ウイルスと名付けられました。^[3]オルソレオウイルスは、1950年代初頭に、病人と健康な人の両方の呼吸器と胃腸管から分離されて発見されました^[4]

オルソレオウイルスはレオウイルス科に属します。そのゲノムは分節二本鎖RNA (dsRNA) で構成されているため、ボルチモアウイルス分類システムではグループ III ウイルスに分類されます。このウイルス科は分類学的に 15 の異なる属に分類されます。これらの属は dsRNA ゲノムの数を考慮して分類されます。オルソレオウイルス属には 10 の分節があり、哺乳類、鳥類、爬虫類など広範囲の宿主から分離されています。これらの属はさらに融合性および非融合性の 2 つの表現型グループに分けられます。特定のグループに属すると判断されるのは、ウイルスが合胞体細胞と呼ばれる多核細胞を引き起こすことができるかどうかによります。この分類によれば、哺乳類オルソレオウイルス（MRV）は非融合性、つまりシンシチウムを生成しないことが知られていますが、この属の他のメンバーは、鳥類オルソレオウイルス（ARV）、ヒヒオルソレオウイルス（BRV）、爬虫類オルソレオウイルス（RRV）など、融合性です。^[3]

この属には以下の10種が割り当てられている: ^[2]

• 鳥類オルソレオウイルス
• ヒヒオルソレオウイルス
• ブルームオルソレオウイルス
• マラピツィオルソレオウイルス
• 哺乳類オルソレオウイルス
• ネルソンベイオルソレオウイルス
• ネオアビアンオルソレオウイルス
• 魚類オルソレオウイルス
• 爬虫類オルソレオウイルス
• テスツジンオルソレオウイルス

哺乳類オルソレオウイルスのビリオンはエンベロープを持たず、幅約80nmの二重層カプシドによって作られた正20面体対称性を持つ。各カプシドには、二本鎖RNA（dsRNA）ゲノムの10セグメントが含まれている。 ^[5]内側のカプシドまたはコア粒子（T = 2）には、σ2、λ1、λ2、λ3、μ2の5つの異なるタンパク質が含まれており、直径は約70nmです。^[6] 12の十量体単位に配置されたλ1タンパク質の120個のコピーが、内側のカプシド構造のシェルを構成しています。このシェルは、隣接するλ1モノマーを一緒に「クランプ」する150個のσ2タンパク質のコピーによって安定化されています。12の5倍対称軸で、λ2タンパク質の五量体がシェルの表面から突き出た砲塔のような構造を形成します。 λ2 タレットの中央にあるチャネルにより、転写中にウイルスの mRNA が押し出される。チャネルの基部は 70 Å、最も狭い部分では 15 Å である。コアには、RNA 依存性RNA ポリメラーゼである λ3 のコピーが 12 個含まれている。1 つの λ3 タンパク質は、12 個の五量体 λ2 タレットのそれぞれからわずかにずれた位置に存在している。λ3 と密接に関連しているのは、転写酵素補因子である μ2 のコピーが 1 つまたは 2 つである。μ2 には、NTPase 活性などの酵素機能があることがわかっている。λ3 タンパク質は、二本鎖 RNA ゲノムセグメントの転写を担っている。各転写産物は、押し出される際に λ2 五量体タレットを通過していく。λ2 タレットのグアニルトランスフェラーゼ酵素活性により、押し出された mRNA に 5' グアノシンキャップが付加される。さらに、λ2 構造に見られる 2 つのメチルトランスフェラーゼドメインは、追加されたグアノシンの 7N 位置と、最初のテンプレートヌクレオチドの 2' O をメチル化する働きをします。このヌクレオチドは、いずれの場合もグアノシンです。外側のカプシド (T=13) は、μ1 と σ3 タンパク質で構成され、σ1 と複合した λ2 がカプシドの周囲に散在しています。^[7] λ2 は、5 倍軸に配置され、溶液中で λ3 と相互作用する能力があるため、複製に関与していると考えられています。^[8]外側のカプシドから突き出ている糸状の三量体である σ1 は、シアリン酸やその他の侵入受容体と相互作用することで細胞接着を担っています。μ1 と σ3 はどちらも、クラスリン被覆ピットの形成を伴う受容体を介したエンドサイトーシスを介してウイルスの接着と侵入に関与しています。^{[7] [9]}

• 哺乳類オルソレオウイルス

哺乳類オルソレオウイルスはシンシチウムを生成しない唯一のオルソレオウイルスであり、すべての哺乳類に感染する能力を持ちますが、若い集団を除いて病気を引き起こすことはありません。そのため、ウイルスの複製と病原性のモデルとして頻繁に研究されています。^{[9] [10]}

• プテロピンオルソレオウイルス

このオルソレオウイルスは、オーストラリアのオオコウモリ（Pteropus Policephalus ）の心臓の血液から抽出されたもので、東南アジアで人間の呼吸器感染症を引き起こすことがわかっているオオコウモリ（Pteropus hypomelanus ）など、異なる種から異なるウイルスが分離されています。 ^[11] ネルソンベイオルソレオウイルスは、鳥類オルソレオウイルスと同様に、3つの異なるタンパク質をコードする3つのオープンリーディングフレーム（ORF）を持っています。シンシチウム形成を促進するP10、P17、および細胞接着に関与するσCです。^[10]

• ヒヒオルソレオウイルス

このクラスのオルソレオウイルスのシンシチウム誘導能力とヒヒの脳炎との関連性は、他の哺乳類オルソレオウイルスと区別される。 ^[12]これらのウイルスはオルソレオウイルスの特徴的なゲノムを持っているが、細胞接着タンパク質（σC）をコードすることは発見されておらず、Sクラスのゲノムセグメントをコードしておらず、他の種の融合性オルソレオウイルスとは構成が異なる。^[13] BRVゲノムには2つのORFが含まれており、既知のウイルスまたは細胞タンパク質と相同性のない2つのタンパク質、p15とp16が含まれているが、p15はBRVの細胞融合タンパク質であることが判明している。^[13]

• 鳥類オルソレオブルス

鳥類オルソレオウイルスは哺乳類オルソレオウイルスと構造が似ていますが、主にコードするタンパク質に違いがあります。10 種類の構造タンパク質と 4 種類の非構造タンパク質です。しかし、これらのタンパク質は詳細に研究されていないため、正確な機能については懐疑的な見方もあります。^{[14] [15]このウイルスの病因は、}アポトーシスを誘導する経路を決定するために研究されてきました。鳥類オルソレオウイルスは、ミトコンドリアを介した経路である p53 と Bax のアップレギュレーションによってアポトーシスを誘導します。^[14] P17も、p53 経路に関与する成長遅延に関与していることがわかっています。^[15]鳥類オルソレオウイルスは、家禽に慢性呼吸器疾患、吸収不良症候群、関節炎などの疾患を引き起こすことがわかっており、経済的損失をもたらすため、このウイルスの研究は特に重要です。^[14]

• 爬虫類オルソレオウイルス

これらのオルソレオウイルスは、1987年に瀕死のニシキヘビ（Python regius）から初めて分離され、高レベルのシンシチウム形成を引き起こすが、ヒトの赤血球（RBC）で赤血球凝集反応を引き起こさないことが判明しました。^[16]爬虫類ではウイルスは広く発見されていますが、必ずしも特定の疾患に関連しているわけではありません。^[16]ウイルスには、p14、細胞融合タンパク質、およびσCをコードする2つのORFがあることがわかっています。^[16] RRVは融合性サブグループに属し、最近になってオルソレオウイルスの明確なサブグループとして分類されました。^[17]

• 魚類オルソレオウイルス

魚類レオウイルスまたはPRVとしても知られ、最初は大西洋サケで発見され、その後太平洋サケでも発見され、心臓および骨格筋の炎症（HSMI）と関連している^{[18] [19] [20]}

ウイルスの感染経路は、糞口感染または呼吸器飛沫感染のいずれかである。ウイルスは水平感染し、脊椎動物にのみ病気を引き起こすことが知られている。オルソレオウイルスの株に応じて、異なるレベルの毒性が観察される可能性がある。ウイルスに感染することが知られている種には、ヒト、鳥、牛、サル、羊、豚、ヒヒ、コウモリなどがある^[21]。

複製は宿主細胞の細胞質内で行われます。以下は、ウイルスの付着から次の宿主細胞に感染する準備の整った新しいウイルス粒子の排出までの、ウイルスの複製サイクルを示します。

• 添付ファイル

ウイルスの付着は、ウイルスのσ1タンパク質の助けを借りて起こります。これは、ウイルスの外側のカプシドから突き出ている糸状の三量体タンパク質です。宿主細胞にはウイルスの受容体が2つあります。1つは、血清型に依存しない受容体である接合接着分子Aと、シアリン酸コレセプターです。^[9]ウイルスタンパク質μ1とσ3は、受容体に結合することで付着を担っています。受容体に付着した後、クラスリン被覆ピットの助けを借りて、受容体を介したエンドサイトーシスによって宿主細胞に侵入します。

• コーティング解除とエントリー

宿主細胞内に入ったら、ウイルスは脱殻する方法を見つけなければならない。ウイルス粒子はエンドソーム（エンドリソソームとも呼ばれる）と呼ばれる構造で細胞内に入る。分解は段階的なプロセスである。脱殻には低 pH が必要であり、これはエンドサイトーシスプロテアーゼの助けによって提供される。エンドソームの酸性化により、外側のカプシドタンパク質 σ3 が除去される。この除去により、膜貫通メディエーター μ1 が露出し、付着タンパク質 σ1 の構造変化が起こる。脱殻が完了すると、活性ウイルスが細胞質に放出され、そこでゲノムとビリオンの複製が行われる。^[9]

• ゲノムとタンパク質の複製

ウイルスの複製は宿主細胞の細胞質で起こる。このウイルスのゲノムはdsRNAなので、ゲノムの初期の転写は安全なカプシド内で行われ、宿主細胞によって分解されない。dsRNAは細胞の通常の複製では発生しないため、細胞内のdsRNAは細胞がウイルスに感染していることを免疫系に知らせる。転写はウイルスポリメラーゼの助けを借りて起こるため、タンパク質λ3はRNA依存性RNAポリメラーゼとして機能し、^[8]各dsRNAセグメントからプラス鎖の一本鎖RNA（mRNA）の完全な鎖が合成される。ウイルスタンパク質μ2は転写中の転写酵素補因子であることが知られている。このタンパク質には、NTPase活性、mRNA転写産物のキャッピング、さらにはdsRNA鎖を分離するRNAヘリカーゼとしての機能など、いくつかの酵素機能があることが判明している。^{[8] [22]}ウイルスヘリカーゼはタンパク質λ3から来ます。これらのmRNAは細胞質に入り、タンパク質に翻訳されることができます。ウイルスタンパク質のギアニルトランスフェラーゼλ2は、ウイルスmRNAのキャップを担っています。哺乳類オルソレオウイルスmRNA転写産物は、短い5'非翻訳領域（UTR）を持ち、3'ポリAテールを持たず、感染後後期には5'キャップを欠くことさえあります。^[23]したがって、これらのキャップされていないウイルスmRNAがどのように宿主細胞のリボソームを利用して翻訳を支援できるのかは正確にはわかっていません。ゲノムを生成するために、プラスセンスRNAはマイナスセンスRNAを作るためのテンプレート鎖として機能します。プラス鎖とマイナス鎖は塩基対を形成して、ウイルスのdsRNAゲノムを作成します。^[24]

• 組み立てと成熟

新しいウイルス粒子の組み立ては、細胞質内のウイルス粒子内で起こる。^[24] このウイルスには2つのカプシドがあるため、T13（外側のカプシド）とT2（内側のカプシド）の各カプシドが自己組織化してウイルス粒子を形成できる必要がある。T13カプシドの組み立てはウイルスタンパク質σ3に依存していることがわかっている。これにより、ヘテロヘキサマー複合体の形成が可能になる。オルソレオウイルスのT2カプシドタンパク質は、構造を安定させ、組み立てを助けるために、T2タンパク質と結節性σ2タンパク質の両方の共発現を必要とする。^[25]転写段階で生成されたRNAのプラス鎖とマイナス鎖は、新しく形成されたウイルス粒子のゲノムとして機能するために、正しく塩基対合する必要がある。

• リリース（出口）

ウイルスが完全に組み立てられ成熟すると、新たに形成されたウイルス粒子が放出されます。ウイルス粒子が宿主細胞からどのように排出されるかは不明ですが、宿主細胞が死んで崩壊すると、新たに形成されたウイルスが容易に排出されると考えられています。^[26]

哺乳類オルソレオウイルスは、人間に重大な病気を引き起こすことはありません。このウイルスは比較的一般的ですが、感染しても無症状か、子供や幼児の胃腸管や呼吸器系に軽度の病気を引き起こし、自然に治ります。症状は、微熱や咽頭炎など、風邪をひいたときの症状に似ています。しかし、ヒヒや爬虫類などの他の動物では、他の既知のオルソレオウイルス融合株がより深刻な病気を引き起こす可能性があります。ヒヒでは神経疾患を引き起こす可能性があり、爬虫類では肺炎の原因となる可能性があります。鳥類では、このウイルスが死に至ることもあります。^[27]

オルソレオウイルス属のメンバーは、宿主細胞にアポトーシスを引き起こすことが知られており、この目的でかなり広範囲に研究されてきました。^[28]哺乳類のオルソレオウイルスは、TNFR、TRAIL、Fasなどのいくつかの死の受容体の活性化を介してアポトーシスを誘導しますが、鳥類のオルソレオウイルスはp53の上方制御を利用してアポトーシスを誘導することがわかっています。^[7]これらの株は両方とも、G2/M細胞周期の停止に関与していることもわかっています。^[7]鳥類のオルソレオウイルスは、アポトーシスと同様に病気に寄与する可能性のある宿主のオートファジーを促進することも証明されています。[ 7 ^{] [29]}自然免疫応答の阻害は、哺乳類と鳥類のオルソレオウイルスでも確認されています。^[30]オルソレオウイルスの他の株は、哺乳類や鳥類の株ほど頻繁に研究されておらず、それらの株の病態生理学に対する理解が不足しているが、同様の作用をすると考えられる。

哺乳類オルソレオウイルスの最も重要な用途の1つは、その腫瘍溶解特性を癌治療に利用するために操作することです。レオウイルスのこの特定の用途は、これらのウイルスが、癌細胞の特徴である過剰に活性化されたRas経路を含む細胞を殺すことができるということを発見したパトリック・リー博士によって1995年に発見されました。 ^[31]これらのウイルスは、自己制限的であると同時に腫瘍細胞のみにアポトーシスを誘導する能力を利用しているため、この種の治療に特に最適です。^[32]これらの抗癌臨床試験で最も広く使用されている株の1つは、第I相から第III相試験で使用される血清型3のデアリング株であるレゾリシンです。^[33]多発性骨髄腫、卵巣上皮癌、膵臓癌など、さまざまな癌が、単独または他の治療法と並行してこの治療法で治療されてきました。 [ ^33]最近の臨床試験では、哺乳類オルソレオウイルスが低酸素性前立腺腫瘍細胞のアポトーシス誘導に効果的であることが実証されており、臨床試験での成功が期待されています。^[34]

この病原体を適切に診断するには、感染が疑われる人から便、喉、鼻咽頭などのサンプルを採取することが重要です。これらのサンプルで、感染しているかどうかを確認するためにさまざまな検査を行うことができます。ウイルス抗原は、アッセイを行うことで検出できます。サンプルで血清学的アッセイを実施して、サンプル中に存在するウイルス特異的抗体を調べることもできます。これにより、その人がウイルスと戦おうとしていることがわかります。ウイルスは、マウスL線維芽細胞、ミドリザルの腎臓細胞、およびHeLa細胞を使用して培養で分離できます。^[35]

• 二本鎖RNAウイルス
• 鳥類レオウイルス

• MicrobiologyBytes – レオウイルス
• ウイルスゾーン: オルソレオウイルス
• ICTV の